[发明专利]一种制备头孢替安酯盐酸盐的新工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物抗生素领域，涉及药物合成技术，具体而言涉及一种制备头孢替安酯盐酸盐的新工艺。

背景技术

头孢替安酯（Cefotiam hexetil，式Ⅱ），化学名称为：（1RS）-1-(环己基氧基羰基氧基乙基)（6R，7R）-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。头孢替安酯本身并不稳定，易降解和发生异构化，所以一般都是用其盐酸盐的形式。本品系由日本武田（Takeda）公司研发，于1990年在日本上市，商品名为Pansporin^? T。1994年在法国上市，商品名为TAKETIAM^?（Takeda公司）和TEXODIL^?（Gassenne公司），同时在德国上市，商品名为SPIZEF^? Oral (Takeda 公司)，随后在其他一些亚洲国家上市。 头孢替安酯系注射用头孢替安(式Ⅲ)的前药，本品自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜经酯酶迅速水解为头孢替安(CTM) 而发挥抗菌活性。头孢替安为第二代头孢类抗生素，对革兰氏阴性菌及阳性菌都显示了广泛的抗菌作用，克服了第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌无抗菌作用和第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌抗菌作用弱的特点，CTM 本身不稳定，因此药用形式一般为其盐酸盐。头孢替安盐酸盐本身亲水性很强，消化道吸收差，所以只能注射用而不能口服。头孢替安酯(CTMH)是头孢替安经酯化而合成的可以口服的抗生素，口服吸收良好，生物利用度高。头孢替安酯本身对β-内酰胺酶稳定，对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌(ABPC) 、卡他莫拉菌、大肠杆菌、枸橼酸菌属、普罗威登斯菌属、化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、流行性感冒嗜血杆菌等均有较强的抗菌活性。本品用于治疗敏感菌引起的咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、脓性痤疮、疖肿、丹毒、肛周脓肿、乳腺炎、眼部感染、中耳炎、鼻窦炎等。

 

Ⅱ

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关于头孢替安酯盐酸盐的制备方法专利文献中报道的并不多，其中较早的标题为“preparation of 1-acyloxyethyl fsters of 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]3-　[[ [1-(2-dimethylaminoethyl)-1h-tetrazol5-yl]thio]- methyl]ceph-3-em-4-carboxylic acid(cefotiam) and their oral absorption in mice”（The Journal of Antibiotics Vol.39,  No.9 , 1986, pp.1329-1342）的文献报道的制备方法，产品收率低，且得到的产品有关物质1即异构体Δ³相对较高，大于日本药典限定的标准（2%）。

文献“Studies on monocyclic β-lactam antibiotics III. synthesis and antibacterial activity of n-aromatic heterocyclic substituted　azetidin-2-ones”（The Journal of Antibiotics Vol.39, No.1, 1986, pp.76-89）和朱宝泉等人在《新编药物合成手册》中报道的制备方法虽然能够控制副产物Δ³异构体的含量合格，但该方法收率较低，且后处理复杂，需要色谱柱纯化，不适合工业化大生产。

专利CN201010285979.3、CN200910162393.5和CN200910165439.9的制备方法中，后处理时反复调酸调碱萃取，不但使产品损失较多，而且因头孢替安酯本身不稳定，特别是对热和碱极为敏感，这种处理方式延长了后处理时间，所以很容易导致最终产品的杂质超标。

目前，文献上报道的制备头孢替安酯盐酸盐的其他方法和上述几篇文献上的方法基本相似，主要存在以下几点不足：

1)        收率较低，使得生产成本较高。