[发明专利]一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备1β-甲基碳青霉烯抗生素-多尼培南的中间体的制备方法，尤其涉及(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法。 

背景技术

碳青霉烯类抗生素具有很强的抗菌活性和抗菌谱广的特点，对β-内酰胺酶稳定，在临床上有很高的应用价值。已经上市的该类药品有亚胺培南、比阿培南、美罗培南等。多尼培南(式VI)是日本盐野义制药股份有限公司研发的一种新型β-甲基碳青霉烯抗生素。 

多尼培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及对头孢菌素和青霉素类的耐药菌都有强大的抗菌活性。它对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌PBP2及其他敏感菌PBP具有极高的亲和力。多尼培南对肾脱氢肽酶(DHP-1)也稳定，它在人体内不会被DHP-1水解，可以单独使用。 

目前(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备已经发展出多种方法，其中，具有代表性的合成路线主要有以下两条： 

其一是公开在Organic Process Research & Development 2003，7(5)：649-654： 

第一条路线的缺点是低温反应多，反应时间长，增加工业成本；所用的二氯甲烷溶剂，相对毒性大，很难完全回收。 

第二条路线的缺点是各步中间体都纯化结晶，导致收率不是很高，且增加了各中间体的储存问题，带来了不必要的麻烦。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，简化了工艺步骤，工艺连续性更强，中间体不需要精制，收率高。 

为此，本发明采用以下技术方案：它由以下四步反应制得(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇： 

本发明的制备方法所制得的最终产物(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇具有式(V)的结构： 

其中，PNZ为对硝基苄氧羰基，Ms为甲基磺酰基(CH₃SO₂-)； 

所述第一步反应的反应温度为-20～50℃，较佳温度为-10～10℃，最佳温度为20～50℃，反应时间为5～10小时，优选反应时间为7～9小时。化合物羟基脯氨酸(I)∶浓硫酸的摩尔比＝1∶1～1∶2.5，优选摩尔比为1∶1.5～1∶2.5，反应溶剂为甲醇(MeOH)，化合物羟基脯氨酸(I)∶甲醇的摩尔比＝1∶1～1∶20，优选摩尔比为1∶3～1∶15，反应完毕，将体系降温至-20℃，加入水，然后用碳酸钾调节PH至7～12，优选PH值调节至7～9。 

所述第二步反应在第一步反应后的体系中直接加入对硝基氯甲酸苄酯，化合物羟基脯氨酸(I)∶对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比＝1∶0.8～1∶2.0，优选摩尔比为1∶1～1∶1.5，更优摩尔比为1∶1.2～1∶1.4。反应温度为-10～20℃，较佳温度为-10～10℃，更佳温度为-5～0℃。反应时间为1～8小时，优选反应时间为2～7小时，更优反应时间为3～6小时。反应完毕，用甲基叔丁基醚萃取产物，经硫酸钠干燥后，过滤掉硫酸钠，得到中间体(III)的甲基叔丁基醚溶液； 

所述第三步反应直接将第二步反应所得中间体(III)的甲基叔丁基醚溶液降温至-20～15℃，较优温度为-15～10℃，更优温度为10～0℃。加入三乙胺， 然后滴加甲基磺酰氯，化合物羟基脯氨酸(I)∶三乙胺∶甲基磺酰氯的摩尔比＝1∶0.8∶0.8～1∶2.0∶1.5，优选摩尔比为1∶0.9∶0.8～1∶1.8∶1.4，更优摩尔比为1∶1.0∶1.0～1∶1.5∶1.3。反应温度为-10～15℃，反应温度优选-8～12℃，更优反应温度为-5～5℃。反应时间为5～15小时，反应时间优选7～12小时，更优反应时间为10～11小时。反应完毕，先用稀盐酸洗涤反应体系一次，然后用纯化水洗涤反应体系一次，再以饱和氯化钠洗涤反应体系两次，得到中间体(IV)的甲基叔丁基醚溶液。