[发明专利]一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法

权利要求书

1.一种(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，它由以下四步反应制得(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇：

所述第一步反应的反应温度为-20～50℃，反应时间为5～10小时，化合物羟基脯氨酸I∶98％的浓硫酸的摩尔比＝1∶1～1∶2.5，反应溶剂为甲醇，反应完毕，将化合物II(2S，4R)-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷体系降温至-20℃，加入水，用碳酸钾调节PH至7～12；

所述第二步反应在上述反应体系中加入对硝基氯甲酸苄酯，化合物羟基脯氨酸I∶对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比＝1∶0.8～1∶2.0，反应温度为-10～20℃，反应时间为1～8小时，反应完毕，用甲基叔丁基醚萃取产物，经硫酸钠干燥后，过滤掉硫酸钠，得到中间体III(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基-吡咯烷的甲基叔丁基醚溶液；

所述第三步反应直接将第二步反应所得中间体III的甲基叔丁基醚溶液降温至-20～15℃，加入三乙胺，然后滴加甲基磺酰氯，化合物羟基脯氨酸I∶三乙胺∶甲基磺酰氯的摩尔比＝1∶0.8∶0.8～1∶2.0∶1.5，反应温度为-10～15℃，反应时间为5～15小时，反应完毕，先用5％稀盐酸洗涤反应体系一次，然后用纯化水洗涤反应体系一次，再以饱和氯化钠洗涤反应体系两次，得到中间体IV的甲基叔丁基醚溶液；

所述第四步反应直接将第三步反应所得中间体IV(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷的甲基叔丁基醚溶液降温至-20～15℃，加入硼氢化钠，滴加甲醇，反应温度为-10～15℃，化合物羟基脯氨酸I∶硼氢化钠的摩尔比＝1∶1～1∶5，反应时间为5～15小时，反应完毕，先用5％稀盐酸洗涤反应体系一次，再以饱和氯化钠溶液洗涤反应体系两次，得到最终产品V的甲基叔丁基醚溶液。

2.如权利要求1所述的一种(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，在第四步反应后进行最终产品的纯化，将第四步反应得到的最终产品V的甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下析晶，再降温至-10～5℃，然后过滤，用甲基叔丁基醚洗涤，于40～60℃下真空干燥得到白色或类白色固体化合物。

3.如权利要求1所述的一种(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，所述第一步反应中，化合物羟基脯氨酸I∶对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比优选1∶1～1∶2.5，化合物羟基脯氨酸I∶甲醇的摩尔比＝1∶1～1∶20；所述第一步反应的反应温度优选-10～10℃，所述第一步反应的反应时间优选7～9小时；反映完毕后，用碳酸钾调节PH优选至7～9。

4.如权利要求3所述的一种(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，所述第一步反应中，化合物羟基脯氨酸I∶对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比优选1∶1.5～1∶2.5，化合物羟基脯氨酸I∶甲醇的摩尔比优选1∶3～1∶15，所述第一步反应的反应温度优选20～50℃。

5.如权利要求1所述的一种(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，所述第二步反应中，化合物羟基脯氨酸I∶对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比优选1∶1～1∶1.5，所述第二步反应的反应温度优选-10～10℃，所述第二步反应的反应时间优选2～7小时。

6.如权利要求5所述的一种(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，化合物羟基脯氨酸I∶对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比优选1∶1.2～1∶14，所述第二步反应的反应温度优选-5～0℃，所述第二步反应的反应时间优选3～6小时。

7.如权利要求1所述的一种(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，所述第三步反应中，中间体III的甲基叔丁基醚的溶液降温至优选-15～10℃，化合物羟基脯氨酸I∶三乙胺∶甲基磺酰氯的摩尔比优选1∶0.9∶0.8～1∶1.8∶14，所述第三步反应的反应温度优选-8～12℃，所述第三步反应的反应时间优选7～12小时。