[发明专利]新型18F标记4-氨基喹唑啉类衍生物及其制备方法和肿瘤PET显像应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新型¹⁸F标记4-氨基喹唑啉类衍生物及其化学制备方法和作为正电子发射断层显像(PET)的肿瘤显像剂的应用。

背景技术：

正电子发射断层(Positron emission tomography)PET是一种功能化影像手段，可以从体外无损伤地定量、动态地从分子水平观察药物或代谢物在人体内的生理生化变化，是目前唯一用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术，具有很高的灵敏度和特异性。

在PET显像常用的放射性核素中，¹⁸F有较长的半衰期(t_1/2＝109.8min)，且对组织有较低的辐射剂量和较短的射程，而且其类氢特性不会引起标记分子的空间结构发生明显改变，因此这些优良的特性，使得¹⁸F成为最常用的正电子核素，也适合有机合成较复杂的药物的放射性标记和PET临床应用。

目前临床中应用的¹⁸F标记的肿瘤显像剂主要有[¹⁸F]-FDG，[¹⁸F]-FET和[¹⁸F]-FET等。其中应用最广泛的放射性药物是[¹⁸F]-FDG，已用于肿瘤、冠心病及神经精神疾病的研究和临床诊断，但是它也存在某些方面的缺陷，如在非肿瘤和炎症组织较高的吸收引起假阳性结果，在正常脑组织的高背景吸收降低了其在脑肿瘤显像上的应用。因此，亟需开发出一些新型的¹⁸F标记的显像剂来弥补现有显像剂的缺陷或不足。

喹唑啉类衍生物作为一类重要的杂环化合物，有许多生物活性，如抗炎，抗菌，抗病毒，特别是抗肿瘤活性。被美国FDA批准上市的代表药物，像吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼已经被应用于临床治疗非小细胞肺癌，胰腺癌，乳腺癌等其他癌症。而且近年来，用临床和临床前喹唑啉类药物进行放射性标记和显像已成为研究的热点。但是这些已报道的放射性标记的显像剂有一些缺点，比如水溶性差，肿瘤摄取值不高，体内稳定性较差，使得其进一步的应用受到了很大的限制。

因此，本发明人通过“两步法”对4-氨基喹唑啉类衍生物进行¹⁸F标记，初步研究表明，该类化合物操作方法简便，标记率高、成本低，并且标记化合物具有良好的生物性能，有望成为潜在的PET肿瘤显像剂。

发明内容

第一、本发明提供了一类可用作新型正电子发射断层(PET)显像剂的¹⁸F标记4-氨基喹唑啉类衍生物。

本发明的[¹⁸F]氟标记的4-氨基喹唑啉类化合物，其结构式如下式(A)所示。

其特征在于：一端具有¹⁸F取代烷氧基结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R₁位于喹唑啉母体4-氨基苯环的3位上，为氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、乙炔基；取代基R₂位于喹唑啉母体4-氨基苯环的4位上，为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、3-氟苯氧基、2-吡啶氧基。

其制备过程包括标记前体化合物和有机化学合成和放射化学合成两部分。具体步骤如下：

一、标记前体化合物(式B)的合成部分

合成路线如下所示：

式C合成步骤如下：

1)3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成

将3，4-二甲氧基苯甲酸(10g，0.055mol)、乙醇(100mL)加入250mL反应瓶中，并在冰浴下缓慢滴入浓硫酸(8mL)，升温，加热回流8-10h，TLC跟踪监测，反应完毕，减压旋去乙醇，加入100mL蒸馏水，用K₂CO₃调节pH至中性，乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干溶剂，得淡黄色油状物，产率92％。

2)4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸乙酯的合成

于0℃以下向加有65％浓硝酸(10mL)的100mL反应瓶中滴加化合物3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(10g，0.048mol)的冰醋酸溶液35mL，缓慢滴加保持反应液的温度在5℃以下，滴加完毕，0～5℃搅拌2h后，于室温搅拌24h，倾入适量冰水中。有大量淡黄色固体析出，抽滤，冰水洗涤，得淡黄色固体，产率89.7％。

3)4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸乙酯的合成