[发明专利]一种制备维卡格雷及其衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及维卡格雷及其衍生物的制备方法。维卡格雷及其衍生物可用作抗血小板聚集药物。

背景技术

式(I)所示的(S)-2-(2-乙酰氧基-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(维卡格雷：R¹＝甲基)及其衍生物已经在中国专利申请(申请号：201010624329.7)和PCT专利申请(申请号：PCT/CN2011/000138)中公开，这类化合物可用于制备新型抗血小板药物，用以克服现有抗血小板药物的临床应用缺陷，如“氯吡格雷抵抗”及普拉格雷的高出血风险等。维卡格雷现已进入临床前研究阶段，有望开发成为更安全、有效的抗血小板新药。

其中，式(I)的R¹为1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR²、NR³R⁴、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且Y基团处于苯环的2、3或4位；R²为1～10个碳的直链或支链烷基或苄基；R³、R⁴为1～6个碳的直链或支链烷基，或NR³R⁴为或

US587458公开了以式(II)化合物为中间体来制备抗血小板新药普拉格雷及其类似物的一种方法。其中，式(II)的R⁵、R⁶和R⁷独立地是1～10个碳的直链或支链烷基或苯基。

在上述方法中，式(II)化合物与相应的烷基卤代物在碱存在下反应即可制得普拉格雷及其类似物的关键中间体。值得注意的是，在US587458及其相关专利中，在具体实施例中采用上述方法所制备的化合物都是消旋体化合物，而并没有给出相应的光学活性化合物的制备方法。

另一方面，当采用中国专利申请201010624329.7中所描述的方法来制备式(I)化合物时，由于存在2-位氧的烷基化副反应，因此影响了产品的收率和纯度。而如果对2-位氧进行硅基保护，则可以避免2-位氧的烷基化副反应。据此，光学活性的式(IV)化合物被认为是制备上述式(I)化合物的有用中间体。其中，式(IV)的R⁵、R⁶和R⁷如上述式(II)中所定义。

当我们尝试采用US587458的方法来制备式(IV)化合物时，即将式(II)化合物与(R)-2-氯-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯或(R)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯在碱存在下反应，遇到了以下难题：(1)生成式(IV)化合物的化学收率非常低，且产物的光学纯度很差，不适合工业化生产；(2)(R)-2-氯-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯或(R)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的刺激性非常大，而且具有潜在的致癌作用，不利于人体健康和环境保护；(3)高光学纯的(R)-2-氯-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯或(R)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯不易制备，在制备过程中易消旋化，生产成本高，也不利于工业化生产。因此，迫切地需要建立一个制备式(I)化合物的新方法。

为了克服上述技术方法的不足之处，本发明人进行了大量的探索工作，结果令人高兴地发现，当采用光学活性烷基磺酸酯替代相应的烷基卤代物与式(II)化合物在碱存在下反应，可以高效率地制备式(IV)化合物，且保证了产品的化学纯度和光学纯度，进而成功地制备了光学纯的维卡格雷及其衍生物。该方法副反应少，收率高，化学纯度和光学纯度高，成本低，操作简便，适于工业化生产，从而将有利于推动维卡格雷的产业化。

发明内容

本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法：