[发明专利]阿霉素复合物、胶束及胶束的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子药物领域，特别涉及阿霉素复合物、胶束及胶束的制备方法。

背景技术

阿霉素(DOX)是一种抗肿瘤抗生素，其作用机制是阿霉素分子嵌入DNA的双螺旋结构，改变DNA的模板性质，抑制核酸合成。阿霉素抗肿瘤谱广，疗效明确，自上世纪60年代以来，就被广泛用于临床化疗，目前主要用于治疗急性白血病、乳腺癌、小细胞型肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤。阿霉素的临床使用方法多为以静脉滴注的方式给药。静脉滴注后阿霉素会迅速分布全身，毒副作用大，如会引起骨髓抑制、脱发、心脏毒性等。同时，阿霉素在血液中半衰期短，达到病灶部位的比例很低，药效较差。

为了提高药效，高分子材料经常用来作为药物输送的载体。近期迅速发展起来的是微米和纳米尺度的高分子载体，如：胶束、囊泡和纳米颗粒等，这类高分子载体可有效的将药物分子分散到其中，利用载体的各种响应方式，实现药物的输送和控制释放。肿瘤部位血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有高通透性和滞留性。因而，纳米至微米尺寸的药物担载体系具有显著的“增强的渗透和滞留效应”，即EPR效应。利用EPR效应这种被动靶向方式，可使药物在肿瘤部位有效聚集，同时减小非病灶部位的毒副作用。

然而，常见的囊泡载药体系不仅载药量低，且难以克服初期暴释。为克服这一问题，有研究者改用“化学担载”的方法将药物键合到高分子载体上，这种方法能够有效改善药物的溶解性，提高原药疗效的同时降低了药物的毒副作用。如专利号为200810050407.X的中国专利公开了一种高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及其制备方法，其中，制备的聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素键合药是利用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的羧基与阿霉素的氨基缩合形成共价键实现阿霉素担载的。但是采用“化学担载”的方法制备键合药，无法确知键合药物在何时、何处、以何种方式断裂，不利于键合药的使用。

与化学担载相比，物理担载具有药物担载过程简单、药物释放机制明确的优点而获得广泛应用。“物理担载”主要利用静电作用、疏水作用和电子堆积作用等物理方式将药物担载于载体材料上。在物理担载中，载体表面的电位可以影响药物在肿瘤部位的聚集情况，如：Biomaterials(32(13)：3435-3446，2011)研究了不同表面电荷的载体在荷瘤小鼠的组织分布情况，结果表明，当载体表面具有较低的负电位时，可有效降低其在肝组织的滞留，并同时增加其在肿瘤部位的聚集。

近年来，抗癌药载体的设计和研究已经取得很大进展，但多数载体可控性差，限制了其进一步应用。肿瘤细胞内环境主要表现为“三低一高”，即：低氧、低糖、低pH值和高谷胱甘肽浓度，其中尤为显著的是低pH值，晚期内涵体和溶酶体的pH值可低至5.0(Advanced Functional Materials 19(22)：3580-3589)。针对肿瘤细胞内环境的特点，以不同方式在载体中埋设刺激响应型的“开关”，可降低药物对正常组织的毒性，促进药物在靶点位置的释放，从而提高药物疗效。目前，已有多种利用聚合物载体物理担载抗癌药物的方式进入临床研究，少数已经上市，如利用脂质体担载阿霉素的Doxil和利用蛋白包裹紫杉醇的Abraxane。但是在现有抗癌药物中，只有少数如Doxil是以物理担载方式制备的阿霉素药物，并且利用其他载体以静电相互作用的方式担载阿霉素的研究较少，远远不能满足市场的需要。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种阿霉素复合物，该复合物以静电复合方式担载阿霉素，在生理条件下可稳定存在并且阿霉素的释放速度具有pH敏感性。

本发明提供了一种阿霉素复合物，由阿霉素与嵌段共聚物通过静电作用复合而成，所述嵌段共聚物具有式(I)或式(II)结构；

式(I)中和式(II)中，R₁独立地选自氢、烷基或取代烷基；

R₂独立地选自-NH-或-R₅(CH₂)_rNH-，其中，R₅为-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤10；

R₃独立地选自氢和保护基，所述保护基为烷基或芳烷基，其中，氢占全部R₃基团的60％以上；

R₄独立地选自氢或疏水基团；