[发明专利]青蒿素及其衍生物在抑制血小板衍生生长因子受体A中的作用及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及青蒿素及其衍生物在抑制血小板衍生生长因子受体A中的作用及其应用。

背景技术

青蒿又名黄花蒿(Artemisia anaua L)，属菊科，是一年生草本植物。青蒿素是我国药学工作者于20世纪70年代初从中药青蒿中提取的倍半萜内酯类抗疟药物。鉴于传统的奎宁类药物普遍遇到抗药性问题，青蒿素和它的衍生物目前已取代它们，成为世界上抗疟疾的主流药物。青蒿素的大环上有一个内过氧化物桥，在亚铁离子或亚铁血红素的催化下，会放出以碳为中心的自由基。细胞内的蛋白质和核酸被这些自由基烷化后死亡。疟原虫寄生在红血球内，含有大量来自血红蛋白的亚铁血红素，因而青蒿素很易被活化，进而将疟原虫杀死。青蒿素和它的衍生物，如二氢青蒿素，蒿甲醚，蒿乙醚及青蒿琥酯等已广泛应用于疟疾治疗，更多的青蒿素衍生物正在研制中。

青蒿素及其衍生物的抗疟活性已得到世界公认，具有起效快、药效高、毒副作用低等优点。除广泛应用于抗疟治疗外，青蒿素类药物还具有其它多种药理作用，如抗血吸虫作用、抗心律失常、平喘、抗内毒素、抗变态反应、抗红斑狼疮、免疫抑制等作用。

随着对青蒿素及其衍生物活性研究的不断深入，人们发现，该类化合物对多种肿瘤细胞的生长具有抑制作用和良好的治疗效果，然而，其具体作用靶点及相关信号通路及作用机制还不明确。因此本领域迫切需要了解青蒿素及其衍生物在一直肿瘤中的作用。

发明内容

本发明的目的是提供青蒿素及其衍生物在抑制血小板衍生生长因子受体A中的作用。

本发明的另一目的是提供青蒿素及其衍生物作为血小板衍生生长因子受体A抑制剂/拮抗剂的应用。

本发明的另一目的是提供体外治疗肿瘤的方法。

在本发明的第一方面，提供了一种青蒿素及其衍生物用于制备抑制选自下组疾病的药物或药物增敏剂的用途：PDGFRα阳性肿瘤、血管性疾病、或纤维性病变。

在另一优选例中，所述的PDGFRα阳性肿瘤细胞为PDGFRα阳性卵巢癌细胞或PDGFRα阳性肝癌细胞。

在本发明的第二部分，提供了一种青蒿素及其衍生物的用途，用于制备血小板衍生生长因子受体A(PDGFRα)的抑制剂或拮抗剂。

在另一优选例中，所述的血小板衍生生长因子受体A(PDGFRα)来自于人。

在另一优选例中，所述的抑制剂或拮抗剂还用于：

(i)抑制PDGFRα酪氨酸激酶的活化；和/或

(ii)抑制PDGFRα的蛋白稳定性；和/或

(iii)促进PDGFRα泛素依赖的蛋白酶体介导的降解；和/或

(vi)抑制PDGFRα阳性肿瘤细胞信号通路PI3K/AKT和MAPK/EPK的活化。

在另一优选例中，所述的青蒿素衍生物选自下组：蒿甲醚、二氢青蒿素、青蒿琥酯、双氢蒿甲醚、蒿乙醚等。

在另一优选例中，所述的青蒿素衍生物为二氢青蒿素。

在本发明的第三方面，提供了一种体外非治疗性地抑制血小板衍生生长因子受体A(PDGFRα)活性的方法，包括步骤：将青蒿素和/或青蒿素衍生物与细胞接触，从而抑制或拮抗细胞中血小板衍生生长因子受体A(PDGFRα)。

在另一优选例中，所述的接触是在青蒿素和/或青蒿素衍生物存在下，培养所述细胞。

在另一优选例中，所述的细胞包括肿瘤细胞，较佳地包括PDGFRα阳性肿瘤细胞，更佳地包括PDGFRα阳性卵巢癌细胞或肝癌细胞，如卵巢癌细胞A2780、卵巢癌细胞OVCAR3、肝癌细胞Hep3B。

在另一优选例中，所述方法还用于至少以下一种应用：

体外非治疗性地抑制PDGFRα酪氨酸激酶的活化；

体外非治疗性地抑制PDGFRα的蛋白稳定性；

体外非治疗性地促进PDGFRα泛素依赖的蛋白酶体介导的降解；

体外非治疗性地抑制信号通路PI3K/AKT和MAPK/EPK的活化；和

体外非治疗性抑制PDGFRα阳性肿瘤细胞的生长。

在本发明的第四方面，提供了一种制剂组合的用途，所述制剂组合包括：

(I)含青蒿素和/或青蒿素衍生物的制剂；和

(II)含吉西他宾或卡铂的制剂，

所述制剂组合用于制备：

(a)抑制血小板衍生生长因子受体A的药物组合物或药盒；或

(b)预防和/或治疗肿瘤的药物组合物或药盒。