[发明专利]一种(R,S)-烟碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明描述了一种制备(R，S)-烟碱的合成方法。 

背景技术

烟碱，(S)-3-(1-甲基-2-吡啶基)吡咯烷((S)-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)pyridine)，是一种主要存在于烟草中的的生物碱。吸烟造成烟碱依赖，并且会上瘾。吸烟还与肺部疾病(包括恶性肿瘤)有关。吸烟的危害具有世界范围性的认知。不幸的是，吸烟成瘾者发现成功戒烟非常困难。对烟碱的进一步依赖阻碍了控制吸烟的任何努力。为了克服这一难点，包含少量烟碱的产品已经开发出来，并且作为传统烟草产品像雪茄烟和香烟的替代品推广。治疗烟碱依赖需要烟碱的治疗性应用。通过皮肤贴片剂、口香糖、乳膏剂、锭剂、鼻用喷雾剂或电子烟将烟碱提供给病人，以使他们戒除吸烟。在临床上，烟碱还被用于治疗某些医学疾病，例如注意力缺失症、托莱氏综合症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森症等等。 

烟碱的主要来源是烟草。从烟草中分离出的烟碱包含通过降解形成的杂质，另外还包含许多相关的微量生物碱杂质。欧洲药典关于烟碱的专题规定了对新烟草碱、毒藜碱、可替宁、麦斯明(myosmine)、β-二烯烟碱、烟碱-N-氧化物和烟碱杂质的限制，规定上述物质每种的最大量为0.3％，而其总含量限制在不超过0.8％。英国药典也提及了新烟草碱、可替宁、麦斯明、β-二烯烟碱、烟碱-N-氧化物作为杂质。虽然美国药典(USP)没有提及具体的杂质，但规定限制总杂质最高在1％，并且任何一种杂质不超过0.5％。出现在天然烟碱中的的杂质的不同取决于烟草的地域来源以及采集烟草的季节。因为它们非常相近，去除这些杂质是很困难的。因此药典认可了天然烟碱中杂质的不同特性和数量。 

预期人工合成得到的烟碱不会含有天然烟碱中存在的杂质。更进一步，通过已被验证过的方法生产的具有充分表征的杂质分布的合成烟碱，与天然烟碱相比，具有不同的杂质分布，应该是一种优秀的API。 

(S)-烟碱的几种合成已在文献中报道。通过使用昂贵的手性中间体，例如脯 氨(J.Org.Chem.1982，41，1069-1073)、特戊酰基-1-氨基-1-脱氧-β-D-半乳糖(pivaloyl-β-D-galactosylamine)(Tetrahedron Letters，1999，40，7847-7650)，或使用手性催化剂(Synlett 2009，9，1413-1416)，已生成手性中心。然而，这些方法昂贵，不适合工业生产。 

发明内容

由于所述对映选择合成对工业规模来说太过昂贵，已开发合成(R，S)-烟碱然后拆分并外消旋化不受欢迎的(R)-烟碱的方法。 

(R，S)-烟碱的拆分已在文献中被报道。Aceto等人已使用d-酒石酸分解外消旋烟碱(J.Med.Chem.1979，22，174-177)。DeTraglia和Tometsko已使用恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)培养物分解(R，S)-烟碱(Applied and Environmental Microbiology，1980，39，1067-1069)。(S)-烟碱的外消旋作用也已报道在文献中(Synthetic Communications，1982，12，871-879)。 

我们已开发了一种新的并且高效的用于合成(R，S)-烟碱的方法。连同已知的用于不受欢迎的异构体的拆分和外消旋作用的方法，该方法为合成(S)-烟碱的生产提供了一种有吸引力并且经济的方法。它将替代天然烟碱(其具有如前所述的一些缺点)。 

具体实施方式

(R，S)-烟碱的所述制备方法概述在以下方案3中： 

方案3 

大多数制备(R，S)-烟碱的便利方法是通过麦斯明(方案-3)。将麦斯明氢化得到(R，S)-降烟碱，(R，S)-降烟碱通过N-甲基化得到(R，S)-烟碱。