[发明专利]一种酒石酸拉索昔芬及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及酒石酸拉索昔芬及其中间体的制备方法。

背景技术

酒石酸拉索昔芬(lasofoxifene tartrate)，结构式如式(I)所示，化学名为(5R，6S)-5，6，7，8-四氢-6-苯基-5-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2-萘酚(2S，3S)-酒石酸盐，是美国辉瑞公司研发的选择性雌激素受体调节剂，2009年4月在欧洲批准上市，其片剂商品名为Fablyn。本品在不同的雌激素靶组织内呈现选择性激动或拮抗作用，对雌激素受体ERα和ERβ具有高度的亲和性，临床用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。

目前文献报道的合成拉索昔芬的方法主要有以下几种：

WO96021656和WO97016434报道了拉索昔芬酒石酸盐的合成，合成路线如下所示：

6-甲氧基-1-萘满酮与化合物II在正丁基锂的作用下生成1-[2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(III)；化合物(III)与过溴化的吡啶嗡盐反应生成1-[2-[4-(2-溴6-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(IV)；(IV)在Pd(Ph₃P)₄，PhB(OH)₂作用下发生Suzuki反应得到化合物(VI)；化合物(VI)由Pd/C或Pd(OH)₂/C反应经催化氢化得到顺式的化合物VII；VII在HBr或BBr₃存在下去甲基得到VIII；该路线以6-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，在丁基锂存在下反应得到中间体III，反应条件苛刻，存在安全隐患。

WO97016434还报道了使用95∶5的乙醇/水作为拆分溶剂对VIII进行拆分，拆分后异构体含量为5％，用95∶5的乙醇/水对拉索昔芬酒石酸进行重结晶获得光学纯度大于99∶1的拉索昔芬酒石酸，该拆分得到的产物很难达到药用要求的异构体含量小于0.15％的要求。

EP1055658A(2000-11-29公开)，报道中间体(VII)的新合成方法，路线如下所示：

该路线通过双酮化合物(IX)经TiCl₃/Zn-Cu催化发生McMurry偶联反应得到4-(4-苄氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氢萘(Xa)，化合物(Xa)经Pd(OH)₂催化氢化还原并脱去羟基保护基，然后在Mitsunobu条件下与N-(2-羟乙基)吡咯烷缩合得到顺式化合物(VII)。该路线所用中间体IX合成反应条件苛刻，存在安全隐患，且后续所用的试剂价格昂贵(如DEAD)。

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，15(2005)，第5124-5128页报道了一种新的合成拉索昔芬的方法，路线如下所示：

该路线以对溴苯苄醚为起始通过，通过格氏反应、溴代、偶联及催化氢化得到中间体XIIa，再通过手性HPLC拆分，最后得到拉索昔芬碱。该路线所用试剂廉价易得，但HPLC手性拆分工业化较难实现。

发明内容

本发明第一个方面是提供了一种制备拉索昔芬中间体四氢化萘化合物(XII)的方法，采用的技术方案如下：

一种制备四氢化萘化合物(XII)的方法，合成路线如下所示：

上述各式中，R₁选自苯基、C₁～C₄取代的苯基，优选为苯基；R₂是C₁～C₄烷基，优选为甲基；X为Cl、Br、I，进一步优选为Br；

包括以下步骤：

(a)化合物XI在溶剂中在碱、三苯基磷和钯催化剂作用下与苯硼酸在10～150℃下，反应1～48小时得到化合物X；

(b)化合物X在溶剂中在10～100℃下，催化氢化反应1～48小时得到化合物XII；

以下是本发明优选的方案：

步骤(a)所述的钯催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳、醋酸钯，进一步优选为醋酸钯；所用催化剂与式XI的化合物质量比为0.0001％～10％，进一步优选为0.1％～5％；

步骤(a)所述碱选自碱金属氢氧氢化物或碱金属碳酸盐；进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；