[发明专利]一种酒石酸拉索昔芬及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种制备四氢化萘化合物(XII)的方法，合成路线如下所示：

上述各式中，R₁选自苯基、C₁～C₄取代的苯基，优选为苯基；R₂是C₁～C₄烷基，优选为甲基；X为Cl、Br、I，优选为Br；

包括以下步骤：

(a)化合物XI在溶剂中，在碱、三苯基磷和钯催化剂作用下与苯硼酸在10～150℃下，反应1～48小时得到化合物X。

(b)化合物X在溶剂中在10～100℃下，在催化剂作用下催化氢化反应1～48小时得到化合物XII。

2.根据权利要求1所述的方法，步骤(a)所述的钯催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳、醋酸钯；进一步优选为醋酸钯；催化剂与化合物XI的质量比为0.0001％～10％，进一步优选为0.1％～5％。

3.根据权利要求1所述的方法，步骤(a)所述碱选自碱金属氢氧氢化物或碱金属碳酸盐；进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。

4.根据权利要求1所述的方法，步骤(a)所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯。

5.根据权利要求1所述的方法，步骤(b)催化剂选自钯碳、氢氧化钯/碳、兰尼镍中的一种或多种混合；所用催化剂与式(X)的化合物质量比为0.1％～30％，进一步优选为5％～15％。

6.根据权利要求1所述的方法，步骤(b)氢气压力优选为0.1～1.5Mpa。

7.根据权利要求1所述的方法，步骤(b)所述溶剂选自极性溶剂；优选为水，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈。

8.根据权利要求1所述的方法，步骤(b)在酸性条件下进行催化氢化，所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸；酸性物质添加的量与式X的化合物质量比为0.1～10％，进一步优选为1％～5％。

9.一种制备酒石酸拉索昔芬的方法，包括用D-(-)-酒石酸拆分(5R，6S/5S，6R)-5，6，7，8-四氢-6-苯基-5-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2-萘酚(VIII)获得D-酒石酸拉索昔芬(I)的方法，其特征在于：拆分溶剂为无水的C₁～C₄的醇类溶剂，合成路线如下所示：

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于拆分溶剂选自无水乙醇，无水甲醇，无水异丙醇。

11.一种制备酒石酸拉索昔芬的方法，包括以下步骤：

(a)将(5R，6S/5S，6R)-5，6，7，8-四氢-6-苯基-5-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2-萘酚(VIII)溶解于无水的C₁～C₄醇类溶剂中，加入D-(-)-酒石酸；冷却，析出晶体，过滤；

(b)滤饼用无机碱的水溶液中和，再用有机溶剂萃取；浓缩有机层得到固体；

(c)将步骤(b)所得固体，重复步骤(a)的操作获得目标产物。

12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(a)无水的C₁～C₄醇类溶剂为无水乙醇，无水甲醇，无水异丙醇；萃取所用的有机溶剂为C₁～C₄醇类溶剂与二氯甲烷的混合物。

13.一种酒石酸拉索昔芬晶型I，其粉末X射线衍射谱图的衍射峰2θ值(单位：度)位于：5.63，11.25，11.41，11.55，14.73，15.822，16.03，16.77，17.89，18.66，19.51，21.03，21.13，21.64，21.72，22.22，22.41，22.57，23.82，23.97，25.02，25.17，25.35，26.42，27.54。