[发明专利]具有限定内核几何形状的缓释片剂

说明书

技术领域

本发明是关于一种片剂，该片剂包括含有药物的内核和用压包(compression-coating)技术在所述内核上形成的包衣。该片剂可含有各种方式的药物，尤其适用于给服那些优选仅在服用后预定延缓时间之后释放的药物。该片剂特别适用于给服选自强的松、氢化泼尼松或甲基氢化泼尼松的糖皮质激素(glucocorticosteroids)。

背景技术

时间药理学领域的研究证明了药物治疗中生物节奏的重要性。如果药物在摄取后连续释放则通常得不到最佳临床效果，特别是在疾病的症状显示出昼夜节奏性变化时。在上述情况下，药物的释放应该随着这些昼夜节奏性变化而变化，使得药物血浆浓度仅在需要治疗疾病症状时处于最佳治疗水平。

特别是如果疾病症状在夜间或者在醒后不久变得明显，病人必须服药以获得最佳临床效果，此时则需要细致的考虑。例如，大多数哮喘发作于早晨的前几个小时比如上午4点至6点。这就是复杂的昼夜节奏所致，比如氢化可的松和肾上腺素的分泌的昼夜节奏所致。缺血性心脏病大多发作于夜间或醒后早期大约早饭前后时间。与风湿性关节炎和骨关节炎有关的僵硬和疼痛发作于醒后早期时间，人们认为这是早晨如凌晨2点至4点之间分泌IL-6所致。

用传统的即刻释放的药剂形式，对于由夜间昼夜节奏引起症状的病人进行同步给药，则需要病人不得不在凌晨从睡眠中醒来服药以获得最好的临床效果，这对于病人来说显然是极不方便的。

因此，一直需要提供一种剂型，该剂型可以在睡前合适的时间服用并仅在预定的延缓时间之后释放有效剂量的药物，使得药物血浆浓度峰值与特殊的昼夜节奏同步。

此外，尤其对于吸收带很窄的药物，或适用于治疗结肠局部病症比如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合症(IBS)和炎症性肠病(IBD)的药物，均需要提供一种达到延缓时间终点时快速释放药物的剂型。

另外，考虑到病人的生活方式不同，为了减少患者内部或患者之间生物利用率的差异，在不考虑病人是否处于进食或禁食状态的前提下，有必要提供一种以可靠的延缓时间释放药物的剂型，并且在预定时间提供峰值血浆药物浓度。

时间控制型释放药剂是本领域公知的，它可以在延缓时间后以一定的释放速度给药，而在延缓时间内则不会释放药物。WO 02/072033公开了这样的剂型。这种剂型的特征在于包衣含有可在水介质中形成凝胶的天然的或合成的树胶。该包衣作为屏障阻碍水介质进入含有活性剂的内核，从而形成不释放药物的延缓时间。可胶凝包衣作为一种中间物，通过它药物以延缓或改进的方式释放。据称通过改变包衣重量可以调节延缓时间。

用这种方法存在下述几个问题：首先，药物释放是以通过可胶凝包衣的扩散方式。在药物吸收带很窄的情况下或药物适于治疗受疾病侵袭面相对较小的胃肠道或结肠时，一旦延缓时间届满，希望药物尽快释放以保证全部或基本全部药物释放至需要部位。在这种情况下，药物慢扩散是不合适的。另外，通过控制包衣重量来控制延缓时间的作法是受到限制的，因为增加包衣重量会增加这种剂型的额外成本，也增大了剂型的尺寸，这使得某些病人群体如未成年人、老年人或体弱病人吞咽困难。另外，仅仅调整包衣重量并不能保证包衣在特定部位为所需厚度。如果内核在压包机的模片内不能正确定位的话，尽管选择了特殊的包衣重量，部分包衣仍然可能无意中比预想的薄，导致无法预料的药物过早释放。

发明内容

申请人惊奇地发现通过仔细地选择处于包衣内的内核的几何形状，有可能在片剂的特定点巧妙地处理包衣厚度，确保合适的包衣厚度，制造具有特定调整延缓时间的片剂。而且，由于可以在包衣的必要部位增加厚度，因此可减少包衣原料，使得可以用必要的最少量获得需要的释放性能，从而减少原料成本，也减小片剂的总体尺寸。

另外，申请人发现，通过选择合适的内核和包衣原料，不仅可以准确控制延缓时间，还可以确保在延缓时间届满时，全部或基本全部药物在吸收部位或局部受染部位快速释放。

因此，本发明的第一个方面提供了一种片剂，该片剂包括含有药物的内核以及围绕所述内核的包衣，该内核位于所述包衣内，沿(X-Y)轴(见图1)的包衣厚度大于沿与(X-Y)轴垂直的(A-B)轴(见图1)的包衣厚度，其中，选择沿(X-Y)轴的包衣厚度，使包衣适于在水介质中浸泡2-6小时后破裂。

根据本发明，沿(X-Y)轴的包衣厚度大于沿(A-B)轴的包衣厚度。沿(X-Y)轴的包衣厚度与沿(A-B)轴的包衣厚度之比可以为2.2-2.6∶1.0-1.6。