[发明专利]穿心莲内酯C15位取代衍生物在制备抗丙型肝炎药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及穿心莲内酯衍生物的药物用途，具体涉及穿心莲内酯C15位取代系列衍生物在制备抗丙型肝炎药物中的应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

穿心莲内酯(andrographolide，AD)为爵床科植物穿心莲[Andrographis paniculata (Burm. f) Nees] 中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，临床上主要用于治疗上呼吸道感染、细菌性痢疾等疾病。近年来，研究发现穿心莲内酯还具有抗肿瘤、保肝利胆、抗病毒等功效。穿心莲内酯及其衍生物在应用于抗黄病毒、瘟病属或丙型肝炎病毒（CN: 200580046253.1）及抗SARS病毒(CN：03129127.9)方面具有良好的前景。美国专利（5，833，994）公开了芳烃受体配体和穿心莲内酯联合用于治疗病毒感染的用途。穿心莲内酯琥珀酸单酯通过干扰病毒与细胞结合和在病毒复制周期随后至病毒与细胞结合阶段干扰抑制HIV。穿心莲甲醇提取物可通过抑制c-Mos体外抑制HIV-1复制。

非A非B肝炎的主要病原人丙型肝炎病毒HCV的持续感染，与肝脏疾病如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞肝癌密切相关。这些肝脏疾病的发展是重大的公共卫生问题。丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞蛋白合成，可造成肝细胞变性坏死。但多数学者认为细胞免疫病理反应可能对慢性肝炎、肝硬化或肝细胞肝癌的发生发展起重要作用。研究发现丙型肝炎与乙型肝炎一样，其组织浸润细胞以CD3+为主，细胞毒T细胞（TCL）特异攻击HCV感染的靶细胞，可引起肝细胞损伤。目前有效的抗HCV治疗还仅限于干扰素治疗或干扰素和利巴韦林( ribavirin)的联合治疗，且尚未研究出能有效预防HCV的疫苗。然而，由于约半数接受这些已知药物治疗的病人体内HCV病毒并未清除，对替代性抗HCV药物仍有强烈需求。

HCV是黄病毒科丙型肝炎病毒属(hepadnaviruses)的唯一成员。BVDV属黄病毒科黄病毒属病毒，与HCV具有共同的抗原，HCV至今在体外无法稳定培养，而BVDV在MDBK细胞中很容易生长，其基因编码产物容易获取，用于基因组研究比较方便。BVDV AV69株在细胞中可形成病变，因此，可使用细胞病变保护率来评价药物抗病毒活性。由于能够抑制BVDV在细胞中复制的药物一般可以用于治疗HCV感染。因此BVDV己经作为HCV的模拟株广泛地用于筛选抗HCV药物。

以穿心莲内酯（AD）为先导化合物合成的15-苄亚基取代穿心莲内酯衍生物，在专利CN: 200510107247.4已有所报导，为本申请人前期研究成果。随后，发现其中15-对氯苄亚基-3，19-烟酸酯-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯（本发明化合物B）及部分其它穿心莲内酯C15位取代衍生物体外具有显著的抗HBV作用，分别在专利CN：200810231375.3.和专利CN：CN201110184294.4.中已有所报导，为本申请人前期研究成果。在此领域继续开发研究、探讨穿心莲内酯C15位取代化合物是否具有抗丙型肝炎活性，对开拓此类化合物的应用及保护我国自主知识产权具有重要意义。

发明内容

本发明人在前期研究成果的基础上，利用普遍采用的抗HCV药物筛选模型，通过对合成的化合物进行筛选，发现通式1 结构的穿心莲内酯衍生物可显著抑制BVDV引起的MDBK细胞病变，高效低毒，具有开发为抗丙型肝炎药物的潜力。本发明目的在于提供其在制备抗丙型肝炎药物中的应用。

本发明所述化合物的结构式为：

通式1

R₁为氢；R₂为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基；R₃、R₄为氢、COR₅；R₅为3-吡啶基或R₅=CH₂CH₂COOH； 

优选化合物为：R₁为氢；R₂为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基； R₃、R₄为氢。