[发明专利]2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和药物治疗学领域。具体涉及一类2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，其制备方法及它们在制备治疗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相关的疾病如恶性肿瘤的药物中的应用。

背景技术

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(adenosine diphosphate[ADP]-ribose)polymerase，PARP)是一类存在于多数真核细胞中的细胞核酶。它的主要功能是以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)为底物合成聚ADP核糖体(Poly(ADP-ribose)，PAR)并将其转移至受体蛋白，调控蛋白的功能。(参考文献：Schreiber，V.；Dantzer，F.；Ame，J.C.；de Murcia，G.Poly(ADPribose)：novel functions for an old molecule.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2006，7，517-528.)。PARP家族已经有16种同系物被发现，但就严格的结构和功能标准来讲仅有6个成员具有聚ADP核糖聚合酶的作用，分别是：PARP1，PARP2，PARP3，PARP4(VPARP)，Tankyrase1和Tankyrase2，而其它家族成员很可能是作为单ADP核糖转移酶发挥作用(参考文献：Rouleau，M.；Patel，A.；Hendzel，M.J.；Kaufmann，S.H.；Poirier，G.G.PARP inhibition：PARP1 and beyond.Nat.Rev.Cancer 2010，10，293-301.)。在PARP家族中，仅PARP1和PARP2能够被DNA链的断裂激活并介导聚ADP核糖化，经由碱基切除修复(Base-excision repair，BER)途径参与DNA单链断裂损伤的修复。聚ADP核糖化引起损伤部位的染色质解聚，启动修复机制，加速DNA损伤的修复，从这一方面讲PARP1和PARP2在整个过程中起着检测DNA损伤和信号传感器的双重作用。人类PARP1是一条分子量为113kDa的多肽链，包含3个功能性结构域。位于N-末端的DNA结合结构域(DNA binding domain，DBD)包含两个锌指(Zinc finger)，识别DNA单链和双链断裂。自修饰结构域(Automodification domain)位于中间部分，PARP1通过该区与ADP核糖基结合，发生PARP自身聚腺苷二磷酸核糖基化。C-末端为催化结构域(Catalytic domain)，是把NAD⁺转化为ADP核糖的基础，是PARP1发挥作用的活性结构。人类PARP2是一条分子量为62kDa的多肽链。PARP2的DNA结合结构域与PARP1有所不同，相应地它的主要功能是识别损伤链上由于核苷酸丢失而形成的空隙。PARP2 C-末端的催化结构域与PARP1的催化结构域基本相似，但其结构上细微的差别还是反应出它们所催化的目标蛋白的差异。PARP1和PARP2通过碱基切除修复在DNA损伤修复、基因组稳定性、细胞凋亡调节方面发挥重要作用，使其成为近年来最受关注的抗肿瘤药物研究靶点之一。(参考文献：Yelamos，J.；Farres，Jordi.；Llacuna，L.；Ampurdanes，C.；Caballero，J.M.PARP-1 and PARP-2：New players in tumour development.Am.J.Cancer Res.2011，1(3)，328-346.)。此外PARP在炎症发生、缺血再灌注等过程中发挥重要作用表明其在除恶性肿瘤之外疾病(如糖尿病、心血管疾病等)的治疗中也有潜在的应用价值。(参考文献：Peralta-Leal，A.；Rodriguez-Vargas，J.M.；Aguilar-Quesada，R.；Rodriguez，M.I.；Linares，J.L.；de Almodovar，M.R.；Oliver，F.J.PARP inhibitors：new partners in the therapy of cancer and inflammatory diseases.Free Radical Biol.Med.2009，47，13-26.)。