[发明专利]制备塞来昔布的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种COX-2选择性抑制剂塞来昔布的制备方法，属于塞来昔布的制备技术领域。

背景技术

塞来昔布（celecoxib），商品名：西乐葆，化学名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，化学式为C17H14F3N3O2S，结构式如Ⅰ所示，是美国Searle公司推出的第一个特异性2型环氧酶（COX-2）抑制剂，它对COX-2的选择性强度为COX-1的375倍，主要用于骨关节炎和类风湿关节炎的治疗，抗炎活性与吲哚美辛相当，但几乎无胃肠副反应。1999年1月在美国和加拿大上市，目前已在37个国家上市。专家预测该药在三年内将成畅销药，年销售额可达10亿美元。又有新的研究表明：celecoxib可延缓老年痴呆的发展程度，对结肠癌也有潜在的治疗作用，它抑制小鼠直肠癌的发生率和增值率分别为93%和97%，减少直肠负荷87%以上。

塞来昔布的合成方法主要是对甲基苯乙酮经Claisen缩合制得β-二酮中间体，然后与对肼基苯磺酰胺环合制得塞来昔布，文献中报道的塞来昔布合成工艺的优化主要是改变反应条件，如改变溶剂或加料顺序等，主要有以下几种：

Penning等[J Med Chem, 1997, 40(9):1347-1365]报道塞来昔布（Ⅰ）的合成是以对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在25%甲醇钠-甲醇的作用下进行Claisen缩合得β-二酮中间体，该中间体不经分离纯化，直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐在乙醇中缩合环化，再经乙酸乙酯-正辛烷重结晶而得，总收率是46%。缺点是反应时间较长，所用重结晶溶剂正辛烷的价格比较贵，成本比较高。邹永[中国医药工业杂质，2001,32（3）：97-98]重复该路线，改用乙酸乙酯-石油醚重结晶，总收率为48.3%。

张邦乐[中国医药工业杂质，2002, 11（11）：859-861]，进一步优化了合成工艺，改用非质子溶剂乙醚代替甲醇，大大缩短反应时间，并且改变加料顺序，使收率明显增加。但是采用极易挥发的乙醚做溶剂不易实现工业化生产。

文献[J Med Chem, 1997,40(9):1347-1365;中国新药杂志，2002,11（11）：859-861；中国药物化学杂志，2003,13（1）：44-45]中报道，1-（对甲苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮（Ⅲ）和对肼基苯磺酰胺盐酸盐（Ⅱ）在氩气流保护下，于乙醇中回流24小时得塞来昔布（Ⅰ），收率只有46%~48.3%。该法因在较高温度下反应，反应选择性降低，生成较多的环合异构体副产物，而导致产品收率和质量下降。

WO 2000042021报道，1-（对甲苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮（Ⅲ）和对肼基苯磺酰胺盐酸盐（Ⅱ）在乙醇、甲醇和甲基叔丁基醚组成的混合溶剂中，4mol/L盐酸催化下回流3小时，得塞来昔布（Ⅰ），收率为76%，含量不低于99.0%（HPLC），异构体含量小于1.0%。该方法所得产品质量和收率俱佳，但是采用了易燃易爆的有机混合溶剂，给工业化生产带来了危险和不便。

发明内容

    本发明的目的在于提供一种高效实用的制备高纯度塞来昔布（Ⅰ）的方法。其特征是所制备塞来昔布纯度高，副产物异构体含量小，收率高，所用试剂价廉且对环境友好，制备工艺简单，适合工业化生产。

技术方案

本发明所涉及的塞来昔布（Ⅰ）的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

第一步：以对甲基苯乙酮（Ⅴ）和三氟乙酸乙酯（Ⅳ）为原料，用甲醇钠做碱，溶解于溶剂量为5~20mL/g对甲基苯乙酮的合适溶剂中，在20~90℃的温度条件下反应，得到化合物（Ⅲ），其中三氟乙酸乙酯与对甲基苯乙酮的摩尔比为0.8：1~3：1，甲醇钠与对甲基苯乙酮的摩尔比为0.8:1~3：1。

                   

    （Ⅴ）                  （Ⅳ）                   （Ⅲ）

所述的反应温度的优选温度为40~85℃，其中最佳温度为60~80℃。

所述的合适的溶剂包括以下物质中的一种：甲醇，正己烷，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，其中优选正己烷、四氢呋喃。

三氟乙酸乙酯与对甲基苯乙酮的摩尔比优选为1：1~2：1，其中二者的最佳摩尔比为1.1：1~1.8：1。

甲醇钠与对甲基苯乙酮的摩尔比优选为1：1~2：1，其中二者的最佳摩尔比为1.1：1~1.8：1。