[发明专利]制备塞来昔布的新方法

权利要求书

1.一种制备塞来昔布的方法，其特征在于包括如下步骤：

第一步：以对甲基苯乙酮（Ⅴ）和三氟乙酸乙酯（Ⅳ）为原料，用甲醇钠做碱，溶解于溶剂量为5~20mL/g对甲基苯乙酮的合适溶剂中，在20~90℃的温度条件下反应，得到化合物（Ⅲ），其中三氟乙酸乙酯与对甲基苯乙酮的摩尔比为0.8：1~3：1，甲醇钠与对甲基苯乙酮的摩尔比为0.8:1~3：1，

                   

   （Ⅴ）                  （Ⅳ）                     （Ⅲ）  ；

第二步：将第一步中所得的化合物（Ⅲ）溶于溶剂量为5~20mL/g化合物Ⅲ的合适溶剂中，在0~80℃温度条件下，与化合物（Ⅱ）环合反应得到粗品塞来昔布，再经合适溶剂重结晶得到塞来昔布（Ⅰ），其中化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）的摩尔比为0.8:1~2：1，重结晶所用的溶剂为以下溶剂中的一种或几种：乙酸乙酯、正己烷、石油醚、二氯甲烷、甲醇、甲苯、水，

           

（Ⅱ）                        （Ⅰ）    。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步中：所述的反应温度为40~85℃，其中最佳温度为60~80℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步中：所述的合适的溶剂包括以下物质中的一种：甲醇，正己烷，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，其中优选正己烷、四氢呋喃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步中：三氟乙酸乙酯与对甲基苯乙酮的摩尔比为1：1~2：1，其中二者的最佳摩尔比为1.1：1~1.8：1。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步中：甲醇钠与对甲基苯乙酮的摩尔比为1：1~2：1，其中二者的最佳摩尔比为1.1：1~1.8：1。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第二步中：所用的溶剂为乙酸乙酯、乙醇、水中的一种或几种，其中优选的溶剂为乙醇、乙酸乙酯/水。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第二步中：所述的反应温度为20~85℃，其中最佳温度为60~80℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第二步中：化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）的摩尔比为0.8:1~1.9：1，其中二者最佳的摩尔比为0.9：1~1.3：1。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第二步中：重结晶所用的溶剂为乙酸乙酯、正己烷、甲苯、水中的一种或几种，其中最优的重结晶所用溶剂为甲苯、水中的一种或两种。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：重结晶所用混合溶剂甲苯/水的比例为50:50~100:0，其中优选60:40~80:20。

11.根据权利要求1~10所述的方法，其特征在于：所制备的塞来昔布(Ⅰ)的纯度大于等于99.0重量%；副产物异构体（Ⅵ）小于0.1重量%，其中优选所制备的塞来昔布(Ⅰ)的纯度大于等于99.8重量%；副产物异构体（Ⅵ）小于0.05重量%，。