[发明专利]一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法。

背景技术

5-溴-7-氮杂吲哚是目前合成新型抗肿瘤新药研究中重要中间体，其现有的合成方法主要如下：

方法1：

(a)Br2/t-BuOH，(b)Zn/AcOH，(c)BH3/THF，(d)Mn(OAc)3/AcOH

参考文献：Heterocycle，2003，60(4)：865-877；JACS，2006，128(45)：14426-14437；Chemmedchem，2007，2(7)：1071-1075；US7504509；US20100204214等

方法2：

(a)12/NaIO4//H2SO4/AcOH/ACN，(b)Pd(Ph3)4/CuI/Et3N/CH2Cl2，(c)NaOH/NMP/H2O

参考文献：Synthesis，2008，(13)：2049-2054；WO20060183758；WO20080124849；WO2009016460；US20110028511等

方法3：

(a)Raney-Ni/H2/CH3OH或Pd/C/HCOOH/Et3N，(b)Br2/CH2Cl2，(c)DDQ或MnO2/AcOH

参考文献：WO2003064413；WO2004078757；WO2006015123；WO2007135398；EP2070929；WO20110144105等

方法4：

(a)DMFDMA，(b)LDA/THF；产量：18％

参考文献：WO2011110479；WO2011109932等。

这些方法存在的不足是：涉及原料试剂价格昂贵，同时涉及一些相对危险的氧化还原工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，该方法原料易得、反应温和收率高、成本低。其主要包含步骤：

1)式I所示的7-氮杂吲哚与亚硫酸氢钠在水/有机溶剂体系下进行反应生成式II所示的二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐，其中7-氮杂吲哚与亚硫酸氢钠的投料摩尔比为1∶1～10；

式I    式II

2)步骤1)生成的二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐与溴素发生溴代反应生成式III所示的二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐，其中二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐与溴素的投料摩尔比为1∶1～1.5；

式III

3)步骤2)生成的二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐在碱性条件下脱磺酸钠生成式IV所示的5-溴-7-氮杂吲哚，其中二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐与碱的投料摩尔比为1∶0.5～5；

式IV。

优选地，步骤1)中7-氮杂吲哚与亚硫酸氢钠的投料摩尔比为1∶2～5；有机溶剂为醇类溶剂或酯溶剂。

优选地，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；酯溶剂为乙酸乙酯。

优选地，步骤1)的反应温度为20～100℃，更优选为20～40℃，反应时间为1～72h，更优选为5～24h。

优选地，步骤2)中二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐与溴素的投料摩尔比为1∶1.4。溴代反应的温度为0～30℃。

优选地，步骤2)具体为：控制温度小于20℃，用双氧水将步骤1)反应中剩余的亚硫酸氢钠淬灭，然后控制温度10～15℃，向步骤1)所得产物中缓慢滴加溴素，保温反应，至二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐质量小于0.2％时结束反应；控制温度在20℃以下，用亚硫酸钠淬灭剩余的溴素，搅拌半小时后，反应液直接用于步骤3)。

优选地，步骤3)所述的反应温度为20～100℃，更优选为20～40℃。其中二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐与碱的投料摩尔比为1∶2。

本发明以7-氮杂吲哚为原料，依次经过取代反应、溴代反应和脱磺酰基反应得到5-溴-7-氮杂吲哚，具有原料易得、收率高和成本低的优点；此外，本发明反应条件温和，操作较简便，得到的产品5-溴-7-氮杂吲哚纯度高。

具体实施方式

通过以下的本发明提供的的5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法的具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，但本发明并不限于下述实施例。