[发明专利]用α 7受体结合胆碱能激动剂抑制炎症

说明书

本申请是申请日为2003年12月05日，申请号为200380108261.5(国际申请号为PCT/US2003/038708)，发明名称为“用α7受体结合类胆碱激动剂抑制炎症”的申请的分案申请。 

相关申请 

本申请要求2002年12月6日提交的美国临时申请序列号60/431，650的权利。在此引入上述申请的全文作为参考。 

政府资助 

本发明的全部或部分受到国家卫生研究院的资助，许可号GM57226。政府对于本发明具有一定的权利。 

发明背景 

本发明涉及减少炎症的方法。特别是，本发明涉及用α7受体结合的胆碱能激动剂减少炎症的方法。 

脊椎动物在感染或者损伤期间可以通过平衡促炎性和抗炎性途径获得体内动态平衡。但是，在许多疾病状况下，这种体内动态平衡会变得不平衡。例如，所有革兰氏阴性细菌产生的内毒素(脂多糖，LPS)可以激活巨噬细胞释放可能是致命的细胞因子(Tracey et al.，1986；Wang et al.，1999；Nathan，1987；Din arello，1994)。 

炎症和其它有害的情况(例如由内毒素引起的脓毒性休克)通常是由促炎性细胞因子，例如肿瘤坏死因子(TNF；也称为TNFα或恶病质素)，白介素(IL)-1α，IL-1β，IL-6，IL-8，IL-18，干扰素γ，血小板激活因子(PAF)，巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)，和其它化合物诱导的(Thompson，1998)。某些其它化合物，例如高迁移率族蛋白1(HMG-1)，是在不同的情况例如脓毒症中被诱导的，也可作为促炎性细胞因子(PCT公开号WO 00/47104)。这些促炎性细胞因子是由几种不同的细胞类型产生的，最重要的是免疫细胞(例如单核细胞，巨噬细胞和嗜中性粒细胞)，也包括非免疫细胞例如成纤维细胞，成骨细胞，平滑肌细胞，上皮细胞，和神经细胞(Zhang and Tracey，1998)。促炎性细胞因子通过在炎性细胞因子级联中的释放可导致各种疾病，特别是脓毒症。 

炎性细胞因子级联可导致有害的症状，包括多种疾病的炎症和细胞凋亡(Pulkki，1997)。所包括的具有局部和系统反应的疾病包括但不限于涉及胃肠道以及相关组织的疾病(例如阑尾炎，消化器官，胃和十二指肠溃疡，腹膜炎，胰腺炎，溃疡性结肠炎，伪膜性肠炎，急性和缺血性结肠炎，憩室炎，会厌炎，弛缓不能，胆管炎，乳糜泄，胆囊炎，肝炎，克罗恩氏病，肠炎，和惠普尔病)；系统或局部炎性疾病和状况(例如哮喘，变态反应，过敏性休克，免疫复合体疾病，器官缺血，再灌注损伤，器官坏死，花粉热，脓毒症，败血病，内毒素性休克，恶病体质，高烧，嗜伊红细胞肉芽肿，肉芽肿，和肉样瘤)；涉及泌尿生殖系统和相关组织的疾病(例如脓毒性流产，附睾炎，阴道炎，前列腺炎和尿道炎)；涉及呼吸系统和相关组织的疾病(例如支气管炎，肺气肿，鼻炎，囊肿性纤维化，成人呼吸窘迫综合症，肺炎，黑肺病(pneumoultramicroscopicsilicovolcanoconiosis)，alvealitis，细支气管炎，咽炎，胸膜炎，和窦炎)；各种病毒(例如流行性感 冒，呼吸道合胞病毒，HIV，乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒，疱疹)，细菌(例如散播菌血症，登革热)，真菌(例如念珠菌病)和原生动物和多细胞寄生虫(例如疟疾，丝虫病，阿米巴病，和水泡囊)感染引起的疾病；皮肤病和皮肤状况(例如烧伤，皮炎，皮肌炎，晒斑，风疹疣，和水疱)；涉及心血管系统和相关组织的疾病(例如angiitis，血管炎，心内膜炎，动脉炎，动脉硬化症，血栓性静脉炎，心包炎，心肌炎，心肌缺血，充血性心力衰竭，动脉周炎，和风湿热)；涉及中枢或外周神经系统和相关组织的疾病(例如阿尔茨海默病，脑膜炎，脑炎，多发性硬化，大脑梗塞，大脑栓塞，guillame-barre综合症，神经炎，神经痛，脊髓损伤，瘫痪，和葡萄膜炎)；骨骼，关节，肌肉和结缔组织疾病(例如各种关节炎和关节痛，骨髓炎，筋膜炎，佩吉特式病，痛风，牙周疾病，风湿性关节炎，和滑膜炎)；其它自体免疫和炎性失调(例如重症肌无力，甲状腺炎，系统性红斑狼疮，古德帕斯丘综合征，白塞氏综合症，和同种异体移植物排斥，移植物抗宿主症，I型糖尿病，僵直性脊椎炎，Berger病，I型糖尿病，僵直性脊椎炎，Berger病，和瑞特综合症)；以及各种癌症，肿瘤和增殖性失调(例如何杰金氏病)；以及对任何原发性疾病的任何炎性或免疫宿主反应(Gattorno et al.，2000；Yeh and Schuster，1999；McGuinness et al.，2000；Hsu et al.，1999；Prystowsky and Rege，1997；Kimmings et al.，2000；Hirano，1999；Lee et al.，1995；Waserman et al.，2000；Katagiri et al.，1997；Bumgardner and Orosz，1999；Dibbs et al.，1999；Blum and Miller，1998；Blackwell and Christman，1996；Fox，2000；Carteron，2000；Hommes and van Deventer，2000；Gracie et al.，1999；Kanai et al.，2001；Jander and Stoll，2001；Watanabe etal.，1997；Rayner et al.，2000；Amrani et al.，2000)。