[发明专利]通过熔体挤出制备的包含非类固醇类抗炎药和糖醇的颗粒剂

说明书

本申请是申请号为200580034878.6(PCT/GB2005/003077)、申请日为2005年8月8日的发明专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及包含非类固醇类抗炎药的组合物、制备它们的方法和它们的用途。 

背景技术

非类固醇类抗炎药(NSAID)为广泛应用的一类药物。它们为一组含义明确的化合物，并包括苯基丙酸如布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬。它们主要用于治疗一种或多种疼痛、炎症和发烧，例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤。 

NSAID通常为酸性和基本不溶的药物。它们方便地作为片剂形式的口服药物组合物被给药。因此必须选择药用赋形剂与NSAID结合，NSAID能与其相容并与它形成具有令人满意的硬度而且快速释放药物到身体内以便可用于吸收的片剂。 

与上面指出的疾病相关的主要问题在于改善NSAID的作用开始，尤其在疼痛治疗中。认为制剂的快速崩解将药物快速释放到体内，导致比标准剂型快的治疗作用发挥。因此，希望生产适合于在胃肠道内快速崩解的口服给药用固体剂型。但是，由于多数NSAIDS为酸性药物，因此，在胃中面临的酸性条件下，吸收是一个问题。另外，尽管文献已提出适合于快速崩解的多种制剂，但对于布洛芬和其它NSAID仍存在一个主要问题，因为它们需要以较高的剂量被给药，例如最高到800mg/单位剂量。因此，问题是提供包括NSAID与用于配制片剂成剂型的赋形剂以及用于确保快速崩解的赋形剂的剂型，而不是提供对于患者服用来说太大或不能按标准大规模制造工艺生产的片剂。另外，固体剂型必须足够硬至承受制造工艺的苛刻条件(例如在穿孔转鼓中的薄膜包衣和包装等阶段中遇到的)，但必须具有确保药物从制剂中快速释放的适宜崩解特性以及适宜的溶解特性。必须被解决的另一个重要问题是确保组合物能用标准压片机压缩而不会粘着到压片机的冲 头上。 

关于这一点，Boots Company PLC的WO 01/41733公开了如果将崩解剂掺入到熔化的NSAID并与其密切混合然后冷却并磨碎产生颗粒，则可提供能用最少的制片赋形剂制片并具有有利的制片、崩解和溶解性能的组合物，如果在其中掺入二氧化硅的话。 

提高NSAID生物利用度的另一替代途径是给药以盐形式的NSAID，因为这类盐一般比相应的游离酸更易溶。关于这一点，德国专利申请3922441A设法提高布洛芬组合物的可制片能力，并公开了可通过将布洛芬全部或部分转化它的钙盐并使用它们制片来实现。据记载，组合物可任选地包含布洛芬、S(+)布洛芬或它们的铵盐、钠盐或钾盐。钙盐和任选的其它布洛芬活性成分可被掺入到片剂中作为单独产生的化合物，或在片剂制备方法中通过布洛芬(酸性药物)和反应物的溶液或悬浮液之间的反应原位形成盐，其中反应物包括CaO、Ca(OH)₂、CaCO₃、NaOH、KOH、NH₄OH、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、(NH₄)₂CO₃、NH₄HCO₃中的一种或多种(数量为布洛芬同等数量的25％-110％)。然后对得到的混合物造粒，适当时进行干燥，然后在任选地掺入其它赋形剂后制片。说明书提到，根据与钙盐一起使用的其它盐的比例，铵盐和碱金属盐能提高含钙盐的组合物的溶解度并因此控制生物利用度，但它们也增加了吸湿性和粘性。 

这是与加工盐形式的NSAID有关的一个特定问题，因为这些材料一般压缩性差。相称地，与游离酸形式相比，盐形式的NSAID为成片的、柔软的和粘性的材料，它们不能使它们自身配制成剂型，因为与相应的游离酸相比，它们特别难以压缩。因此，盐形式的NSAID可能粘着到压片机的冲头上。另外，盐形式的NSAID在与其它赋形剂被压缩成片剂前一般难以预先造粒。因此通常需要使NSAID盐经过初始的处理阶段，如造粒工艺，以便形成令人满意的片剂。尤其是NSAID的铵盐和碱金属盐如丙酸衍生物即布洛芬已知为粘性、吸湿和压缩性差的物质。布洛芬的钠盐由于其似蜡性质而被认为压缩性格外差而且具有差的造粒能力。这也是目前存在非常少的含布洛芬钠的片剂的一个主要原因。