[发明专利]萘茜母核氧烷基、酰基取代的阿卡宁衍生物及制备和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的手性天然产物阿卡宁萘茜母核氧烷基、酰基取代的衍生物的制备方法和医药用途。

背景技术

紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药。紫草可分为硬紫草(又名东北紫草，Lithospermum erythrohizon)和软紫草(又名新疆紫草，A.euchroma Johnst)。硬紫草中的主要有效成分为紫草素(Shikonin)及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁(Alkannin)及其衍生物，紫草素和阿卡宁互为对映异构体，紫草素为R构型，阿卡宁为S构型。他们已经被证实具有抗炎、促进伤口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲状腺亢进、抗免疫低下、降血糖、保肝护肝等多种生物活性。近年来，紫草素和阿卡宁及其衍生物的抗肿瘤活性研究引人关注，以其为先导化合物开发抗肿瘤、抗病毒新药的研究已经成为该领域的热点。

现有文献报道大多是保留紫草素和阿卡宁母核的萘茜(5，8-二羟基-1，4-萘醌)结构，对其侧链羟基进行结构改造。本申请人之前发明了手性紫草素和阿卡宁(申请号：20110209290.7)及紫草素消旋体(授权号：ZL200510025243.1)的制备方法，并申请了一系列紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物(申请号：201010046435.2，201010209926.3)，但除了制备过程中少数的几个化合物中间体外，没有涉及其它阿卡宁衍生物。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，公开一系列结构新颖的阿卡宁母核萘茜氧烷基化、酰基取代的衍生物、其制备方法及医药用途。药理实验证明，该类化合物活性与相应紫草素母核萘茜氧烷基化、酰基取代的衍生物活性相当或更好。部分化合物细胞毒作用降低或消失，动物体内抗肿瘤试验显示出一定的抑制肿瘤生长作用，可作为抗肿瘤药或前药用于恶性肿瘤的治疗。同时，本发明涉及的制备方法所需的原料易得，合成路线短，光学纯度较高。

本发明是通过以下的技术方案实现的：

第一方面，本发明涉及一种阿卡宁萘茜母核氧烷基、酰基取代的衍生物，其结构式具体如I所示：

其中，R为H、1-10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羟基取代的2-10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃；或COR₅，R₅为1-10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羟基取代的2-10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃；

其中，R₁＝R₂＝R₃＝R₄＝CH₃，具体如结构式II所示，

或者R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝R₄＝H，具体如结构式III所示，

或者R₁＝R₂＝H，R₃＝R₄＝CH₃，具体如结构式IV所示，

或者R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝R₄＝COCH₃，具体如结构式V所示，

或者R₁＝R₂＝COCH₃，R₃＝R₄＝CH₃，具体如结构式VI所示，

或者R₁＝R₂＝R₃＝R₄＝COCH₃，具体如结构式VII所示，

或者R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝R₄＝COCH₃，R＝CO(CH₂)_nR₆，其中，n＝1-3，R₆为氨基、含有1-6个碳原子取代的仲胺或叔胺、含氮杂环，具体如结构式VIII所示，