[发明专利]心血管疾病的检测

说明书

此案是申请日为2003年12月22日、中国申请号为200380106912.7(国际申请号为PCT/GB2003/005607)、发明名称为“心血管疾病的检测”的发明申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及一种用于检测在例如人或者非人类动物，特别是哺乳动物的宿主中心血管疾病(CVD)的可能性或倾向性的检测方法，并具体涉及一种用于在该宿主出现明显的CVD症状发作之前，检测CVD的可能性或倾向性的检测方法。 

背景技术

心血管疾病是人类健康不良的一个主要来源。在1998年，全欧洲的死亡人数中大约有40％的死于CVD(即，每2.5例死亡中就有1例)。据估计，2002年，在美国，将有超过一百万人遭受新发现的和复发的心脏冠状动脉发作的病痛，并且在患有这些疾病的人数中将有超过40％的人会死亡。这些人中的许多都是在未经就医或治疗的情况下突然死亡的。许多人都将不能认识到他们易患心血管疾病。 

然而，早期或抢先治疗，例如改变饮食、减少或停止吸烟、增加运动量、降低体重等在预防CVD或降低CVD的倾向性方面具有很高的成功率。因此，如果能够检测CVD或CVD的可能性或倾向性，就能够有效地进行治疗。 

因此，需要一种在CVD疾病发展到超过通常可成功治疗(例如改变生活方式和/或习惯)的阶段之前，用于诊断CVD，特别是诊断CVD的可能性或倾向性的方法。特别地，需要一种在当症状对宿主和第三方例如内科医师并不明显的早期阶段，用于检测CVD的方法，即需要用于测试“无症状宿主”的方法。 

这种方法可被用于筛选一般人群(即普查)或者易感人群，例如年龄超过40岁的男性、从事高压力工作的工人、具有不良饮食习惯的个人、患有临床 肥胖症的个人、吸烟者等。在诊断出具有CVD可能性或CVD倾向的病例中，可以进行预先治疗和/或鼓励病人调节生活方式和习惯。 

同样地，当检测出具有CVD可能性或CVD倾向时，可对病人进行进一步的测试，例如使用更昂贵的或更费时的技术，例如有和没有身体活动的ECG(心电图)、心肌灌注的放射性同位素成像、X射线(例如CT)心肌血管造影、MR心肌血管造影或灌注成像等。从而通过使用本发明的廉价、易行的检测方法在初始筛选中(例如在“无症状健康”宿主的普查中)确认CVD的存在、可能性、或倾向性，在健康损害变得无法挽回之前，提高检测或识别未被发现的CVD、或CVD倾向性，同时，限制使用了昂贵和耗时的不必要测试。 

所谓“CVD”表示任何中断向躯体的生命维持区域例如大脑、心脏等的供氧的心脏、动脉、或静脉的病况。CVD的实例为动脉硬化(arteriosclerosis)、急性心肌梗塞(acute myocardial infarction)、心绞痛(angina pectoris)、缺血性心脏病(ischemic heart disease)、脑血管疾病(cerebrovascular disease)、中风(stroke)、蛛网膜下出血(subarachnoid haemorrhage)、大脑内出血(intra-cerebral haemorrhage)、脑梗死(cerebral infarction)、充血性心力衰竭(congestive heart failure)、心绞痛(angina)、心力衰竭(heart attack)、心脏停搏(cardiac arrest)与心律不齐(arrhythmia)。 

发明内容

本发明是基于如下令人惊讶的发现，即，发现蛋白钙卫蛋白是一种在CVD症状发作之前(即无症状宿主)对于CVD可能性或CVD倾向有用的“标记子”或者“指示子”。特别地，已经惊奇地发现：在各种体液中异常高的钙卫蛋白水平，在对该宿主或第三方(例如内科医师)明显CVD症状的发作之前，指示着CVD的易感性。 

因为该避免引起疑问，术语钙卫蛋白是“L1蛋白”、“MRP 8/14”、“囊性纤维化(关联)抗原(CFA)”和“钙粒蛋白”的同义表达。 

钙卫蛋白同时存在二聚或三聚形式。作为二聚物，钙卫蛋白包含多肽链S100A8与S100A9。作为三聚物，钙卫蛋白是具有两个重链(14kD)与一个轻链(8kD)的非共价连接的36kDa杂三聚蛋白。 

钙卫蛋白是一个钙结合性蛋白，并且在与钙结合时，钙卫蛋白可以耐热 并耐蛋白水解。这使得能够使用大量的试验方法和条件。 

钙卫蛋白的抗原表位图谱显示可以制造对配合和/或单一蛋白链具有专一性的抗体。已经表明在钙卫蛋白配合物上存在至少四个单独免疫原位点。一些抗体识别重链或者轻链，而另一些则同时识别两者。