[发明专利]一种合成埃坡霉素碳7-19片段的中间体、合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成埃坡霉素碳7-19片段的中间体、合成方法以及用于合成埃坡霉素碳7-19片段的用途。 

背景技术

埃坡霉素，英文名epothilone，为具有抗癌活性的大环内酯，研究表明其抗癌机制与紫杉醇类似，即抑制微管解聚从而抑制细胞分裂，但其结构比紫杉醇简单得多，且水溶性更好，易于成药，且对紫杉醇耐药瘤株有效。2007年10月美国FDA批准BMS公司研发的epothilone B的酰胺类似物伊莎贝隆(ixabepilone)用于其他化疗药物无效的晚期或转移性乳腺癌的治疗。 

1-1埃坡霉素A，B(epothilone A，B)，伊莎贝隆(ixabepilone)

由于埃坡霉素分子结构相对简单，有可能通过化学合成的手段大规模生产。国际和国内超过十个研究组进行了埃坡霉素的全合成研究，国外如美国Danishefsky研究组：Angew.Chem.Int.Ed.1996,35,2801-2803;J.Am.Chem.Soc.1997,119,2733-2734;J.Am.Chem.Soc.1997,119,10073-10092;美国Nicolaou研究组：Angew.Chem.Int.Ed.1996,35,2399-2401;Angew.Chem.Int.Ed.1997,36,166-168;Angew.Chem.Int.Ed.1997,36,525-527;J.Am.Chem.Soc.1997,119,7974-7991;国内刘志煜研究组：Chem.Eur.J.2002,8, 3747-3756；CN99124010.3，异埃坡霉素、合成方法及用途；CN99124008.1，埃坡霉素中间体碳1—6片段化合物及其用途；CN 99124009.X，埃坡霉素中间体碳1—6片段的合成新方法。分析这些文献可知，在合成epothilone及其类似物时，最常用的策略是把分子切断为A,B两个片段，即碳1-6片段（反应式中B）和碳7-19片段（反应式中A），其中R₁，R₂，R₃，R₄为保护基。 

1-2埃坡霉素切断为A,B两个片段

其中A片段的构建文献报道多种方法，本发明将提供一种新合成方法。 

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种合成埃坡霉素碳7-19片段的中间体(1)； 

本发明要解决的问题是提供一种上述中间体(1)的合成方法； 

本发明要解决的另外一个问题是提供一种新合成中间体(1)的用途。 

本发明的合成埃坡霉素碳7-19的中间体具有如下的结构式1： 

其中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基；

本发明化合物的典型合成路线如反应式1-3所示。 

本发明中间体的合成方法结合以上各步骤反应说明如下： 

a.这步涉及将化合物(2)、化合物(3)通过硅试剂在碱存在下进行链接得到化合物(4)，这就是所谓的硅链(silicon tether)。通过这一方法就为关环复分解反应(RCM)准备了基础。具体地说，在有机溶剂中，将化合物2、化合物3与硅试剂 在碱存在下反应0.5～5小时得到化合物4；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉酮、乙酸乙酯或丙酮；所述的碱是有机碱或无机碱；有机碱是三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，无机碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾。