[发明专利](6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物晶型领域，具体涉及两种(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法和用途。

背景技术

(6S)-5-甲基四氢叶酸是组织和血叶酸的主要形式，参与体内多种重要的生化反应，比如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等。它在人体中不需要经过烦琐的酶促步骤，可以直接被利用。此外(6S)-5-甲基四氢叶酸是叶酸类药物中惟-可以渗透过血脑屏障的药物，具有防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)的作用，因此它具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性。主要用于药物活性成分和食品添加剂，有预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化，治疗巨幼红细胞贫血等作用。

(6S)-5-甲基四氢叶酸的化学名称为(6S)-N-[4-[[(2-氨基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，简称(6S)-5-MTHF。结构式如式I所示：

式I

(6S)-5-甲基四氢叶酸在市面上常常是以盐的形式存在，尤其是碱土金属盐，特别是钙盐。现有技术中已经采取了许多方法制备(6S)-5-甲基四氢叶酸及其盐。

US6441168公开了通过热处理，在极性溶剂中结晶，获得了四种稳定的5-甲基四氢叶酸钙盐的晶型，分别为I，II，III，IV。

WO2008144953公开了一种制备5-甲基四氢叶酸的方法，同时获得了稳定的5-甲基四氢叶酸晶型和无定形5-甲基四氢叶酸钙盐。

US5006655公开了一种以5，10-次甲基(6RS)-四氢叶酸为原料，在极性溶剂中分步结晶，分离非对映体，再进行还原，成盐，得到5-甲基四氢叶酸盐的方法。

CH699426叙述了一种经过13步反应制备无定型5-甲基四氢叶酸钙盐的方法。

对于药用化合物而言，其不同存储条件下的物理化学稳定性非常重要，但是(6S)-5-甲基四氢叶酸非常不稳定，极易降解，特别是对氧和水分高度敏感，因此很难得到足够纯度的产品用于药物活性成分和食品添加剂。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的不足，提供两种即稳定、纯度又高、重现性好的5-甲基四氢叶酸盐新晶型。

本发明的另一个目的是提供上述新的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的制备方法。

本发明的第三个目的是提供上述新的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的药物组合物。

本发明的第四个目的是提供上述新的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的用途。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型，该晶型为B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型或者C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型。

本发明一方面提供了一种B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ角在3.2±0.2和18.9±0.2处有衍射峰，特别是在3.2±0.2、6.4±0.2、16.1±0.2、16.8±0.2、18.9±0.2和20.0±0.2处还有一个或多个衍射峰。B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的X-射线衍射图谱呈现出强的衍射峰及低背景谱，表明了高结晶度。

B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐的进一步X-射线衍射图基本上如附图1。B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的化学纯度进一步在99.0％以上。

本发明另一方面提供了一种C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在6.3±0.2和19.2±0.2处有衍射峰，特别是在3.2±0.2、6.3±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、19.2±0.2和32.6±0.2处还有一个或多个衍射峰。C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的X-射线衍射图谱呈现出强的衍射峰及低背景谱，表明了高结晶度。

C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐的进一步X-射线衍射图谱基本上如附图2。C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的化学纯度进一步在99.0％以上。

本发明中的B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型或C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型中的水分为12％～17％，进一步为13.5％～15.5％。

本发明的再一个方面还提供了一种新的制备(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的方法，该方法包括如下步骤：

(1)将(6S)-5-甲基四氢叶酸先在水性介质中与碱中和至全溶；