[发明专利]甾体化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及甾体化合物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制备方法和用途。

背景技术

化合物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯为制备醋酸乌利司他的关键中间体。醋酸乌利司他是一种抗孕激素和抗皮质激素活性的类固醇，用于治疗妇科疾病、避孕、治疗柯兴氏综合症和青光眼等。而文献公开的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制备方法有：

美国专利US5929262，以3，3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基--雌甾-5(10)，9(11)-二烯为原料经过3步反应得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯，总收率为55％。工艺路线如下：

此路线所用起始原料3，3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯需要通过3，3-(亚乙二氧基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮与氰化物反应制备而得，而氰化物对于生产人员职业健康和环境都有较大的危害，并且其反应温度为-70℃，不适合较大规模的生产制备，因此此路线起始物料不易得到。而且此路线第二步反应中用到了锂沙，易引起爆炸，危险性较高，同样不适合工业化生产。

公开号为CN101466723A的中国专利申请公开了以3，3-(亚乙二氧基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮为原料经过5步反应得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯，工艺路线如下：

上述路线未用到剧毒和贵重试剂，并且反应条件温和，比较适合工业生产，总收率约为46％。但其起始物料单一，成本较高，并且在第四步和第五步产生的杂质较多，影响最终产品的质量。

发明内容

本发明的目的之一为提供一种成本低、收率较高、质量更好的制备3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的新方法。

本发明的目的之二为提供新的甾体化合物，以及该化合物的制备方法。

本发明的目的之三为提供新甾体化合物的用途。

甾体化合物为：

其中，R′为：

或

R₁为C₁～C₃直链烷烃。

化合物2′由化合物1通过乙炔化反应得到，具体炔化反应采用在0℃～50℃条件下加入乙炔钾反应，优选35℃～40℃。

化合物2的结构式为：

其中，R为R₁为C₁～C₃直链烷烃或

(d)O

化合物2(17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4(5)，9(10)-二烯-3-酮或17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮酰)与苯基亚磺酰氯在-70℃～10℃经过酰化反应得到化合物3，其中17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4(5)，9(10)-二烯-3-酮可通过购买得到，优选-10℃～0℃。化合物3如下式所示：

其中，R为R₁为C₁～C₃直链烷烃或

(d)O

当R为a、b、c时，两个双键在5(10)，9(11)位；当R为d时，两个双键在4(5)，9(10)位或在5(10)，9(11)位。

化合物3首先通过Michael加成生成20-甲氧基-21-(苯基亚磺酰基)衍生物，随后与亚磷酸三甲酯在30℃～70℃反应得到化合物4，优选60℃～70℃。化合物4如下式所示：

其中，R为R₁为C₁～C₃直链烷烃或

(d)：O

当R为a、b、c时，两个双键在5(10)，9(11)位；当R为d时，两个双键在4(5)，9(10)位或在5(10)，9(11)位。

化合物4与盐酸或高氯酸和冰醋酸混合液在0℃～30℃水解得到化合物5，化合物5的结构如下式所示：