[发明专利]一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，特别涉及一种以2，6-二氯-3-氟苯腈为原料制备2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的方法。 

(二)背景技术

2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸是制备新型氟喹诺酮药物非那沙星finafloxacin hydrochloride(BAY35-3377)的关键中间体，目前该药物正处于临床III期阶段，具有很好的市场前景。在本发明给出之前，现有2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法主要有两种：(1)US6229040报道了5-氟-1，3-二甲苯在路易斯酸催化下与氯气反应得2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲苯，后与氯气经自由基反应得2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯，再水解得2，4-二氯-5-氟-3-甲酰基-苯甲酸，继续与羟胺反应得2，4-二氯-5-氟-3-N-羟基亚胺基-苯甲酸，最后经脱水反应得终产物2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。该路线方法步骤长，总收率低(不到30％)，并且操作工艺较为复杂。(2)US4908366以2，4-二氯-5-氟苯甲酸为原料，经硝化得2，4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸，后经还原得2，4-二氯-3-氨基-5-氟苯甲酸，再经重氮化反应及桑德迈 尔反应得2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。该方法硝化反应一步产生大量酸化废水，并且桑德迈尔反应收率不高且需用到当量的氰化亚铜以及三倍以上当量的剧毒物质氰化钠，在工业化生产中将带来极大的安全隐患。 

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种反应步骤简短、产品收率高、绿色安全的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法。 

为解决上述技术问题，本发明的技术思路如下反应式所示： 

本发明采用的技术方案为： 

一种2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，包括如下步骤： 

(1)、将2，6-二氯-3-氟苯腈、溴代试剂溶于质量浓度98％浓硫酸中，于0～50℃下保温反应5～40小时，反应液缓慢倾倒入冰水混合物中，析出白色固体，抽滤、滤饼水洗、烘干得2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯； 

(2)、C2～C4的卤代烷烃溶于无水乙醚中，加入过量的镁粉搅拌反应引发后于10～35℃下反应1～24小时，制备得相应的格氏试剂； 

(3)、步骤(2)所得格氏试剂乙醚溶液降温至-10～-80℃，加入步骤(1)所得2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯保温反应0.5～1.5小时，开 始通入干燥CO₂气体，同时缓慢升温至-10～20℃，继续通气反应0.5～1.5小时，反应完毕反应液经分离纯化得2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸产品。 

进一步，本发明步骤(1)所述溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、二溴海因、二溴代三聚氰酸、溴代巴比妥酸，优选为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)；所述溴代试剂与2，6-二氯-3-氟苯腈物质的量的比例范围为0.6～1.5∶1，优选0.6～1.2∶1。 

进一步，本发明步骤(2)所述C2～C4的卤代烷烃为单氯代或单溴代的C2～C4烷烃。 

所述质量浓度98％浓硫酸的用量通常以2，6-二氯-3-氟苯腈的质量计为2～5mL/g。 

进一步，本发明步骤(3)用来制备所述格氏试剂的C2～C4的卤代烷烃与2，6-二氯-3-氟苯腈的物质的量之比为1.1～1.5∶1。 

进一步，本发明步骤(3)所述分离纯化方法为：反应液用5wt％稀盐酸调节pH至1～3，静置分层，取乙醚层用1M氢氧化钠水溶液反萃取，所得水层用5wt％稀盐酸调节pH至1～3，固体析出，抽滤，滤饼烘干得2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。 

与现有技术相比，本发明所提供方法路径步骤简短、操作工艺简便、总收率高于70％，产品成本低，具有明显的经济优势；并且路线革除了现有文献方法中剧毒有害原料的使用，具有安全、环保的优点，适合工业化规模生产，取得了显著的经济、社会效益。 

(四)具体实施方式：

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此： 

实施例1 

2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯的合成