[发明专利]一种纳米药物载体脑内递送方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药学领域，更具体地讲，涉及一种超声联合微泡介导的纳米药物载体脑内递送技术。

背景技术

脑部疾病，包括脑肿瘤和神经退行性疾病（如老年性痴呆、帕金森病）等，是危害人类生命和健康的重大疾病，且发病率正呈逐年上升的趋势。然而，目前脑部疾病的有效药物诊疗尚面临几大核心难题，其中跨越血脑屏障（Blood Brain Barrier, BBB）给药是实现脑部疾病药物治疗必须克服的首要难题。BBB是存在于血液和脑组织之间的一层屏障系统，由极化的脑毛细血管内皮细胞通过复杂的细胞间紧密连接构成，它对维系脑内环境的相对稳定十分重要，但同时也是药物进入脑组织发挥预防、治疗和诊断作用的主要屏障。临床常规制剂给药后，98％的化学药物以及近乎100％的蛋白/多肽和基因药物均难以入脑，极大影响了对脑部疾病的诊疗效果。因此，设计构建高效跨越BBB的药物递送技术具有极重要的研究价值和应用前景。

以往临床上为增加药物脑内递送，常采用颈动脉灌注高渗溶液开放血脑屏障，或通过颅骨钻孔，局部脑内药物注射。这些方法存在脑部损伤、出血和感染等风险。以非侵袭性给药途径提高药物脑内递送的研究是近年来国内外脑内靶向给药的研究重点和热点。其中受体、吸附介导的脑靶向纳米递药系统因具有良好的药物载带和递送能力，受到极大的关注。然而该类方法仍存在组织选择性较差、脑内递药效率不够理想、难以准确靶向递药至病灶等问题。主要原因在于：①涉及的受体往往不仅存在于脑毛细血管，还广泛表达于其他外周器官，因此组织选择性较差；②受到受体表达量、亲和力、转运效率和内源性物质影响等因素的制约，该类制剂与非靶向制剂相比，脑内递药效率提高有限，难以实现从基础到临床的转化。

随着现代声学技术的发展，超声技术已被广泛用于常规诊断，也正逐步被用于治疗领域，如肿瘤增敏、杀伤和增强生物膜通透性，促进药物转运、基因导入细胞等。近年来，超声作为一种物理性短暂打开BBB的手段用于提高药物的脑部递送受到越来越多的关注。1955年，Barnard等最早报道医用超声可提高BBB通透性，但之后的研究发现单纯超声打开BBB需要较高的能量，在提高BBB通透性的同时往往引起脑血管或脑组织损伤。直至2001年，Hynynen等应用超声联合微泡技术才使该问题得以解决。微泡是一种由生物相容性良好的白蛋白、糖类、非离子型表面活性剂、脂质或生物可降解高分子材料制备而成的内部包含气体的微米级气泡，其在超声场下的作用体现在：① 作为强大的声学反射体和散射体，微泡可大大增强组织的回波能力，在温和的超声条件下即可提供高清晰度和对比度的超声图像，利于诊断；② 在超声作用下，微泡因振动产生空化效应（cavatition），可诱导血管内皮细胞转运小泡（vacuole）形成，增加胞吞转运，并介导部分细胞间紧密连接短暂开放，由此选择性提高超声作用部位血管膜的通透性。微泡存在条件下，超声提高BBB通透性所需功率比单纯超声降低两个数量级以上，因此大大降低了对脑组织的损伤风险。与其他脑靶向递药技术相比，超声联合微泡介导的药物跨BBB转运具有组织选择性强、高效、无创和可逆等优点。因此，超声联合微泡介导的脑内递药技术是一种很有应用前景的新型脑靶向递药技术。美中不足的是对于一些本身具有不良性质如稳定性差、强亲水性的药物，超声联合微泡技术介导其入脑的效率仍不够理想。此外，该技术缺乏生物学上的靶向特性，尚无法进一步实现对脑内病灶部位的分子靶向。

具有高效载药能力和可实现分子靶向功能的纳米药物载体（如纳米粒、脂质体、囊泡、胶束等）可在较大程度上弥补超声联合微泡技术的上述不足，并与其形成良好的互补。纳米药物载体具有如下特性：① 通过包载药物，掩蔽其本身不利于透过血脑屏障的理化性质，如亲水性和P-糖蛋白外排特性等，发挥纳米尺度效应，增加药物的脑内导入；② 保护药物免受酶和环境pH的降解，提高药物特别是生物大分子药物的生物利用度；③ 包载诊断药物，可增强信号强度，提高检测灵敏度，改善成像效果；④ 可以根据生物学原理对纳米药物载体进行靶向功能分子修饰，利用其主动寻靶功能，增加纳米药物载体对病灶的亲和性，实现药物在病灶部位的浓集。

基于此，本发明提出一种新型的脑靶向递药策略：结合现代声学技术和纳米递药技术，通过超声联合微泡技术介导载诊疗药物的纳米药物载体的高效脑内递送（图1）。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种利用超声联合微泡介导载诊疗药物的纳米药物载体的高效脑内递送方法。

本发明所要解决的第二个技术问题是 ，提供一种纳米药物组合物。