[发明专利]含有奥拉西坦的注射用组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域的药用制剂，具体地说，是一种含有奥拉西坦的注射用组合物的配方及制备工艺和应用，该注射用组合物一般是指小容量注射用制剂。

背景技术

奥拉西坦，化学名：4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是新一代脑代谢改善药，对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等均有良好疗效。其可选择性地作用于大脑皮层，刺激特异性海马组织神经通路，激活、保护和修复大脑神经细胞，其安全性高。奥拉西坦是由意大利ISF公司首先合成的吡咯烷酮类衍生物。在意大利首次上市的剂型为口服制剂和注射制剂。

奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑对氧和葡萄糖的利用及ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加；作用于谷氨酸盐促代谢受体，防止谷氨酸所致的神经毒性；可改善记忆与智能障碍患者的记忆和学习功能。适用轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。本品毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。在我国随着人口老龄化趋势的不断加快，市场对本品的需求将会明显增大。

L.Gagliardi等人(HPLC Determination of Oxiracetam，Its Impurities，and Piracetam in Pharmaceutical Formulations[J].Analytical Letters，1994，27(5)：879-885)提到奥拉西坦的主要降解杂质为奥拉西坦酸，即：4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。该杂质的主要降解途径为乙酰胺基水解，脱掉氨基变成乙酸基。

奥拉西坦在溶液中的水解与溶液的pH值和离子强度有关。国内外已上市的奥拉西坦注射液中使用了磷酸二氢钠或者葡萄糖、氯化钠、柠檬酸以及柠檬酸钠作为pH值调节剂。中国专利申请CN101396358A中使用枸橼酸和枸橼酸钠作为pH调节剂，也存在同样的问题。因此使用缓冲盐作为pH值调节剂，有时适得其反。

要制得稳定性良好的奥拉西坦注射液，需选择合适的pH值调节剂，并能将溶液的pH值维持在一定的范围内。

目前，已有关于该品种的小容量注射剂的资料和文献，但是经过复制再现后发现，其制剂工艺不完善，产品质量不稳定，杂质多，经常出现例如变色、有关物质超标等一系列的问题。因此，本领域急需一种质量可靠稳定、疗效好的含有奥拉西坦小容量注射剂的配方以及成熟完善的奥拉西坦小容量注射剂工艺。

发明内容

本发明目的是寻找一种合理有效的含有奥拉西坦的注射用配方及工艺以克服现有制剂存在的问题，期望生产质量稳定可控的奥拉西坦注射用制剂，包括水针和冻干粉针，本发明尤其解决的是水针剂型的质量稳定、降低有关物质等问题。

本发明的配方由奥拉西坦、氢氧化钠组成，其中奥拉西坦是主药活性成分，氢氧化钠是辅料，尤其起到既调节本发明注射用组合物的pH值、又不向该注射用组合物(终产物)中引入磷酸、枸橼酸、柠檬酸等离子的重要作用。

本发明提供了一种含有奥拉西坦的注射用组合物，以该注射用组合物为1000重量份计，其中，该注射用组合物含有奥拉西坦180～220重量份，和调节该注射用组合物pH值至4.6～4.9的0.45～0.55mol/L的氢氧化钠。

优选地，该注射用组合物为1000重量份计，其中，该注射用组合物含有奥拉西坦200重量份，和调节该注射用组合物pH值至4.6～4.9的0.45～0.55mol/L的氢氧化钠。例如，注射用组合物为1000g，其中，该注射用组合物中含有奥拉西坦200g，和0.45～0.55mol/L的氢氧化钠，该氢氧化钠的量足以能够调节该注射用组合物的pH值至4.6～4.9。

若需要得到的是注射液，在该组合物中加入足够量的注射用水；若需要配制得到注射用粉针类制剂，则在上述组合物的基础上加入足够量的注射用水，然后喷雾干燥，或者再加入本领域常用的骨架支撑剂例如甘露醇等辅料，无菌条件下冷冻干燥，得到注射用冻干制剂。

本发明上述注射用组合物提供的是一种配方简单、质量稳定的含有奥拉西坦的注射液或注射用粉针制剂。该组合物得到的制剂有关物质含量低，稳定性良好。