[发明专利]一种一锅法制备四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物的方法

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及一种制备有机合成中间体及医药中间体的方法，特别是一种一锅法制备四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物的方法。

(二)背景技术：

四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物是重要的有机合成中间体及医药中间体，同时也是合成wittig试剂的重要中间体，它与醛或酮作用发生Wittig反应或羰基烯化反应，Wittig试剂及其反应在合成最新系列的高级的不同种类的精细有机化学品中，得到了众多的应用。因此，开发一种高效益，低成本的四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物的合成工艺具有重要意义。

现阶段，制备四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物的方法主要有以下几种：

1、以四氢吡喃-4-羧酸酯，四氢吡喃-4，4-二羧酸二甲酯，四氢吡喃-4，4-二羧酸为起始原料，经水解得到四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物，该方法的原料价格昂贵，操作繁琐；

2、以二氯乙醚为初始原料，与甲醇钠反应合环，再经水解、脱羧，得到四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物的方法，但是该方法步骤繁多，操作复杂，收率很低。

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种一锅法制备四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物的方法，其中R为氢、C1-C8直链烷基、硝基、C5-C10环烷基或C6-C10芳基，选用已经在市场上商业化的丙二酸二乙酯为起始原料，与取代二卤代醚其中X为-Cl、-Br、-I，依次经合环、水解、脱羧，得到最终产物四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物该法原料易得，反应纯度、收率均较高，工艺稳定，同时一锅法反应简化操作步骤，降低生产成本，适用于规模化生产，为制备四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物提供了一种新的思路和方法。

本发明的技术方案：一种一锅法制备四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物的方法，其特征在于具体步骤如下：

(1)合环：向反应釜中依次加入芳烃类溶剂、碳酸盐和季铵盐，升温至50～65℃，滴加主原料丙二酸二乙酯和取代二卤代醚的混合溶液，滴毕，于50～65℃保温，反应毕，将体系降温至20～30℃，加入水和芳烃类溶剂萃取体系，分液得到有机相；

其中，X为F、Cl、Br或I，R为氢、C1-C8直链烷基、硝基、C5-C10环烷基或C6-C10芳基；主原料丙二酸二乙酯与芳烃类溶剂的用量比为1g/1～10mL；主原料丙二酸二乙酯与碳酸盐的摩尔比为1∶2.0～3.0；主原料丙二酸二乙酯与季铵盐的摩尔比为1∶0.05～0.2；主原料丙二酸二乙酯与取代二卤代醚的摩尔比为1∶1.0～2.0；主原料丙二酸二乙酯与水的用量比为1g/1～10mL；主原料丙二酸二乙酯与萃取的芳烃类溶剂的用量比为1g/1～10mL；保温时间为3～20h；

(2)水解：向步骤(1)所得有机相中加入50％无机碱溶液，体系升温至65～90℃，并于65～90℃保温，反应毕，将体系降温至20～30℃，加入水，分液得水相；

其中，主原料丙二酸二乙酯与无机碱溶液的用量比范围为1g/2～10mL；主原料丙二酸二乙酯与水的用量比为1g/0.5～5mL；保温时间为10～40h；

(3)脱羧：向步骤(2)所得水相中加入酯类溶剂，分液得水相A，于10～25℃向所得水相A中滴加酸液至pH为2～3，加入氯化钠，体系升温至90～150℃，并于90～150℃保温，反应毕，继续于10～25℃向体系滴加酸液至pH为1～2，滴毕，向体系加入醚类溶剂萃取，分液，将分液所得有机相浓缩得到产品四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物

其中，主原料丙二酸二乙酯与酯类溶剂的用量比为1g/1～10mL；主原料丙二酸二乙酯与第一次调酸的酸液的摩尔比为1∶1.5～2.5；主原料丙二酸二乙酯与氯化钠的质量比为1∶0.1～1；主原料丙二酸二乙酯与第二次调酸的酸液的摩尔比为1∶1.0～2.0；主原料丙二酸二乙酯和醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL；保温时间为15～50h。

上述所说的步骤(1)中主原料丙二酸二乙酯与芳烃类溶剂的用量比为1g/2～8mL；主原料丙二酸二乙酯与碳酸盐的摩尔比为1∶2.2～2.8；主原料丙二酸二乙酯与季铵盐的摩尔比为1∶0.08～0.15；主原料丙二酸二乙酯与取代二卤代醚的摩尔比为1∶1.1～1.8；主原料丙二酸二乙酯与水的用量比为1g/2～8mL；主原料丙二酸二乙酯与萃取的芳烃类溶剂的用量比为1g/2～8mL；保温时间为8～20h。