[发明专利]吲哚生物碱类化合物及其类似物和其药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及吲哚生物碱类化合物quadrigemine I及其有机和无机酸盐，以其为药物有效成分的药物组合物，其制备方法以及它们在制备治疗或预防癌症药物中的应用。

背景技术

肿瘤是世界难题。在中国每年新增160万肿瘤病患者，每年有130万肿瘤病患者死亡。目前临床上使用的化疗药物虽然有一定疗效，但因其毒性大而给病人带来巨大的肉体痛苦和精神压力，新的疗效确切且毒副作用相对较小的抗肿瘤药物的发现迫在眉睫。quadrigemine I是源于天然植物中的化合物，此前没有关于此化合物的药用活性报道。

从1818年首次分离得到马钱子碱至今，共发现了3000多个吲哚生物碱，涉及40余个骨架，目前已有50余个化合物在临床中应用如抗肿瘤药物长春碱、喜树碱两个系列(camptothecin)；抗高血压和抗心律失常药阿吗碱(ajmalicine)和阿义马林(ajmaline)。抗高血压药利舍平(reserpine)和地舍平(deserpidine)。用于治疗偏瘫、瘫痪等的士的宁(strychnine)。上述药物的成功发现证明吲哚生物碱是天然药物研究中成药系数比较高的一类。

在全球各国发明并已获得批准使用的抗癌药物总数约130-150个分子中，吲哚生物碱衍生物长春碱、喜树碱两个系列明确的作用机制和靶点，良好的制剂特性(生物碱盐解决注射剂的水溶性)使其一直成为抗肿瘤药物研究的热点之一。

长春地辛(VDS)、长春瑞宾(NVB)是在长春碱类化合物结构基础上半合成的抗癌药物，通过降低长春碱类的毒性，从而提高综合治疗指数。托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)是在喜树碱结构上基础合成水溶性衍生物。在奎宁(quinine)结构上基础合成的氯喹、伯胺喹、甲氟喹是重要的抗疟疾药物(Kaufman，T.S.，2005)。以此为先导分子进行的新药研发仍在继续，如处于II-III期的抗癌候选药物脱水长春碱(AVLB)和长春氟宁(VLF)。

发明内容

在本发明的一个方面，提供式(I)所示的吲哚生物碱类化合物quadrigemine I及其类似物，或其可药用盐：

其中，各R独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或苯基-C_1-6烷基，其中排除化合物quadrigemine I(即各个R基团全是氢)。

所述的可药用盐是指药学上可接受的盐，包括但不限于与有机酸或无机酸形成的盐。所述的有机酸包括但不限于酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐，无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。

另外，含有碱性氮的基团能用烷基化试剂季铵化，并进一步与上述的有机酸或无机酸形成可药用盐，从而获得水或油可溶性或可分散产品。其中烷基化试剂包括例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊基酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基溴化物和苯乙基溴化物及其他。

在本发明的另一方面，提供式(I)所示quadrigemine I化合物的制备方法：取毛九节，用水或有机溶剂提取，所得提取物通过酸碱处理除去非生物碱类物质，利用柱层析分离得到式(I)所示的吲哚生物碱quadrigemine I。

优选地，所述的提取是在回流的温度下进行的。

优选地，所述的有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂，更优选地，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇，所述的酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯。