[发明专利]吲哚生物碱类化合物及其类似物和其药物组合物与用途

权利要求书

1.quadrigemine I的可药用盐，其中quadrigemine I具有如下所示的结构：

2.下式(I)所示的quadrigemine I的衍生物或其可药用盐：

其中，各R独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或苯基-C_1-6烷基，并且各个R基团不全是氢。

3.如权利要求1或2所述的quadrigemine I或其衍生物或其可药用盐，其中所述的可药用盐是指与有机酸或无机酸形成的药学上可接受的盐，所述的有机酸包括但不限于酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐，所述的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。

4.如权利要求1或2所述的quadrigemine I或其衍生物或可药用盐，将含有碱性氮的基团用烷基化试剂季铵化，并进一步与权利要求3所述的有机酸或无机酸形成可药用盐，其中烷基化试剂包括例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊基酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基溴化物和苯乙基溴化物及其他。

5.一种毛九节提取物，其中包括如权利要求1所述的quadrigemineI或其可药用盐。

6.如权利要求5所述的毛九节提取物，其中quadrigemine I或其可药用盐的含量为10-95％(重量)，更优选地为30-95％(重量)，更优选50-95％(重量)，最优选70-95％(重量)。

7.一种制备权利要求1-4所述的quadrigemine I或其可药用盐的方法，包括以下步骤：取毛九节，用水或有机溶剂提取，所得提取物通过酸碱处理除去非生物碱类物质，利用柱层析分离得到所述的quadrigemine I，可选地与有机酸或无机酸成盐。

8.一种制备权利要求5-6所述的毛九节提取物的方法，包括以下步骤：取毛九节，用水或有机溶剂提取，所得提取物通过酸碱处理除去非生物碱类物质，然后利用柱层析分离得到包括如权利要求1所述的quadrigemine I或其可药用盐的毛九节提取物。

9.如权利要求7或8所述的制备方法，所述的提取是在回流的温度下进行的，所述的有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂，其中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇，所述的酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯。

10.如权利要求7或8所述的制备方法，所述的酸碱处理包括：向提取物中加入酸调节pH至酸性，例如pH值为1.0-3.0，用有机溶剂例如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或正丁醇等萃取1-4次，水层用碱调节pH至碱性，例如pH值为8.0-10.0，再用有机溶剂例如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或正丁醇等萃取1-4次，合并浓缩有机溶剂萃取物。

11.如权利要求10所述的制备方法，其中所述的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸等，所述的碱包括但不限于氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。

12.如权利要求7或8所述的制备方法，所述的柱层析包括大孔吸附树脂柱层析、离子交换柱层析、硅胶柱层析、反相硅胶柱层析、葡聚糖凝胶柱层析中的一种或多种，如果需要，每种柱层析可以重复一次到多次，也可以多种柱层析交叉使用。

13.如权利要求12所述的制备方法，所述的硅胶柱层析的洗脱溶剂可以是选自石油醚、正己烷、环己烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇中的两种或多种，优选地，所述洗脱溶剂还包括碱性溶剂，更优选地，所述碱性溶剂是二乙胺、三乙胺或者氨水，更优选地，所述的洗脱溶剂是石油醚-丙酮、氯仿-甲醇或者氯仿-甲醇-二乙胺。