[发明专利]一种2,3-二氢-1H-茚-1-胺的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是指一种2，3-二氢-1H-茚-1-胺的制备工艺。 

背景技术

2，3-二氢-1H-茚-1-胺是合成甲磺酸雷沙吉兰的中间体，甲磺酸雷沙吉兰(rasagiline mesylate，Agilect)，是一种新颖、有效的第2代选择性MAo-B抑制剂。该药于2005年1月第1次获准在以色列上市，随后于2005年2月获欧盟批准，2005年6月首次在欧盟国家英国上市，2006年，FDA批准雷沙吉兰在美国上市，商品名为Azilect，用于初始单药治疗早期帕金森病，且可作为较晚期患者治疗药物左旋多巴的补充用药。与第1代MAo-B抑制剂司来吉兰相比，疗效更好，副作用更少等优点。2，3-二氢-1H-茚-1-胺结构式如下(式II)： 

式II 

目前，2，3-二氢-1H-茚-1-胺的合成主要有以下几种方法： 

中国新药杂志2003年第12卷第6期报道了一种2，3-二氢-1H-茚-1-胺合成方法，该方法以2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟为原料，在乙二醇二甲醚溶剂中用四氯化钛和硼氢化钠还原制得2，3-二氢-1H-茚-1-胺，收率83.0％。该法使用四氯化钛和硼氢化钠，试剂比较昂贵，操作复杂，成本较高。 

WO02/068376A1以2，3-二氢-1H-茚-1-酮为原料，与苄胺缩合反应生成亚 胺，亚胺经硼氢化钠还原制得胺，然后脱去苄基得到1-茚胺。该方法步骤多，同样用到硼氢化钠，收率不高，成本较高。 

EP0235590A2以2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟为原料，用雷尼镍催化，在50psi压力下高压氢化，收率86.4％。该方法用高压氢化反应，操作条件比较苛刻，有一定危险性。 

CN200510135287.X用2，3-二氢-1H-茚-1-酮与炔丙基胺经还原胺化直接合成雷沙吉兰。该方法虽然步骤简单，一步完成，但是实际反应杂质多，收率低，经济性很差。 

CN200610054243.9以2，3-二氢-1H-茚-1-酮为原料，与盐酸羟胺反应生成2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟，不经分离，加入铝镍合金和氢氧化钠，还原生成2，3-二氢-1H-茚-1-胺，收率76.5％。该方法使用铝镍合金在氢氧化钠存在下还原2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟为2，3-二氢-1H-茚-1-胺，铝镍合金用量很大，还用到比较大量的氢氧化钠，成本较高。 

发明内容

本发明在于针对目前合成甲磺酸雷沙吉兰的中间体2，3-二氢-1H-茚-1-胺存在的各种问题，而提供解决以上问题的一种2，3-二氢-1H-茚-1-胺的制备工艺。 

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种2，3-二氢-1H-茚-1-胺的制备工艺，采用2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟为原料生产2，3-二氢-1H-茚-1-胺，按式一所示的反应式进行反应合成 

式I 

其工艺步骤为： 

a、在2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟溶解在乙醇水溶液中，加入铝汞齐进行还原反应； 

b、将步骤a中的反应完成的反应物通过固液分离、滤液减压蒸发得到2，3-二氢-1H-茚-1-胺的油状物粗品；可以直接用于雷沙吉兰的合成。 

所述工艺步骤还包括步骤c： 

c、将步骤b中的油状物粗品可减压蒸馏获得2，3-二氢-1H-茚-1-胺的纯品。 

所述步骤a中的反应温度为20℃-90℃，温度太低，反应慢，温度高于90℃，容易发生副反应，优选反应温度在50℃-80℃之间。 

所述步骤a中乙醇水溶液中乙醇含量为10-98％，因为含量为太低乙醇水溶液虽然可以发生反应，由于1-茚肟在水中溶解性不好，而且铝汞齐在纯水中消耗太快，加大试剂消耗；含量为太高乙醇水溶液，反应速度较慢，反应时间较长，较佳的乙醇水溶液中乙醇含量在80-95％之间，铝汞齐消耗和反应速度都比较适中。 

所述步骤a铝汞齐用量以金属铝计为完成还原反应理论量的1-1.5倍，低于1倍用量，则反应进行不彻底；高于1.5倍，反应收率不能显著的提高，加大了试剂消耗，并增加了处理难度，优选1.05-1.2倍。 

所述步骤a中反应完成以经薄层色谱进行判定。 

所述铝汞齐的制备，为采用金属铝为原料，浸泡在可溶性汞盐溶液里浸泡1-10分钟，当金属铝表面有少量气泡产生，倒掉水溶液，将制备的铝汞齐用纯水洗涤即得。