[发明专利]含氮的6-员芳香环化合物

说明书

本分案申请是对应于PCT申请WO01/19802的国际申请日为2000年9月13日、最早优先权日为1999年9月16日的中国专利申请00812968.1的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种新的具有cGMP特异性磷酸二酯酶(PDE)抑制活性(PDEV抑制活性)并且可用作药物的含氮的6-员芳香环化合物及其制备方法。

背景技术

一般来说，已知作为细胞内第二信使的cGMP能被广泛分布于活体的多种细胞和组织中的磷酸二酯酶分解和灭活，而且当所说的PDE活性被纯化时，细胞中的cGMP水平就增高了，结果，各种药理学活动例如血管平滑肌的松弛、支气管平滑肌的松弛和血小板凝集受到抑制就表现出来了。

而且，据报道，这种cGMP特异性PDF抑制剂(即PDEV抑制剂)可用于治疗由cGMP-信号传导功能紊乱引起的疾病，包括高血压、心绞痛、心肌梗塞、慢性或急性心力衰竭、肺动脉高血压等(参见PCT专利公开号WO96/05176等)和前列腺增生(澳大利亚专利公开号9955977)。也已经报道，PDE V抑制剂可用于治疗女性性功能障碍(Vemulapalli等人，Life Science，67，23-29(2000))、糖尿病性胃轻瘫(Watkins等人，J  Clin.Invest.106：373-384(2000))、弛缓不能(Bortolotti等人，Gastroenterology，118：253-257(2000))、腹泻(Mule等人，Br.J.Pharmacol.，127，514-520(1999))、便秘(Bakre等人，J.Cell.Biochem.77：159-167(2000))和哮喘(Turner等人，Br.J.Pharmacol.，111，1198-1204(1994))。

还有，也已经报道，1-[4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-4-甲基哌嗪[通用名称：Sildenafil]具有PDE V抑制活性，可用于治疗疾病例如阴茎勃起障碍(无性交能力)等(参见Boolell等人，The Journal of Urology，Supplement，vol.155，no.5，p.495A739(1996)；Terrett等人，Biorganic & Medicinal Chemistry Letters，vol.6，no.15，p.1819(1996)；和Ballard等人，British Journal of Pharmacology，Proceeding Supplement，vol.118，p.153(1996))。

然而，已经报道，sildenafil具有副作用，例如头痛、面部涨满、肠病、鼻炎、色觉疾病、阴茎持续勃起等(Irwin等人，The New England Journal of Medicine，vol.338，no.20，p.1397-1404(1998)；Morales等人，International Journal of Impotence Research，vol.10，no.2，p.69-73(1998)；和Goldenberg，Clinical Therapeutics，vol.20，no.6，p.1033-1048(1998))。

另外，还报道了在对狗进行的试验中，sildenafil对视网膜的光反应产生的影响与其PDE VI抑制活性相关(Morales等人，International Journal of Impotence Research，vol.10，no.2，p.69-73(1998)，同时报道了PDE VI对视网膜的影响在光敏感中起着重要作用(Morales等人，International Journal of Impotence Research，vol.10，no.2，p.69-73(1998)；Estrade等人，European Journal of Pharmacolgy，vol.352，p.157-163(1998))。

发明的公开