[发明专利]水甘草碱(tabersonine)衍生物及其药物组合物和制备方法与用途

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及新颖骨架的单萜吲哚生物碱类化合物水甘草碱(tabersonine)衍生物及其有机和无机酸盐，以其为药物有效成分的药物组合物，其制备方法以及它们在制备治疗或预防癌症药物中的应用。

背景技术：

肿瘤是世界难题。在中国每年新增160万肿瘤病患者，每年有130万肿瘤病患者死亡。目前临床上使用的化疗药物虽然有一定疗效，但因其毒性大而给病人带来巨大的肉体痛苦和精神压力，新的疗效确切且毒副作用相对较小的抗肿瘤药物的发现迫在眉睫。水甘草碱(tabersonine)衍生物是源于天然植物中水甘草碱的化学合成衍生物。此前没有关于此化合物的药用活性报道。

从1818年首次分离得到马钱子碱至今，共发现了3000多个吲哚生物碱，涉及40余个骨架，目前已有50余个化合物在临床中应用如抗肿瘤药物长春碱、喜树碱两个系列(camptothecin)；抗高血压和抗心律失常药阿吗碱(ajmalicine)和阿义马林(ajmaline)。抗高血压药利舍平(reserpine)和地舍平(deserpidine)。用于治疗偏瘫、瘫痪等的士的宁(strychnine)。上述药物的成功发现证明吲哚生物碱是天然药物研究中成药系数比较高的一类。

在全球各国发明并已获得批准使用的抗癌药物总数约130-150个分子中，吲哚生物碱衍生物长春碱、喜树碱两个系列明确的作用机制和靶点，良好的制剂特性(生物碱盐解决注射剂的水溶性)使其一直成为抗肿瘤药物研究的热点之一。

长春地辛(VDS)、长春瑞宾(NVB)是在长春碱类化合物结构基础上半合成的抗癌药物，通过降低长春碱类的毒性，从而提高综合治疗指数。托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)是在喜树碱结构上基础合成水溶性衍生物。在奎宁(quinine)结构上基础合成的氯喹、伯胺喹、甲氟喹是重要的抗疟疾药物(Kaufman，T.S.，2005)。以此为先导分子进行的新药研发仍在继续，如处于II-III期的抗癌候选药物脱水长春碱(AVLB)和长春氟宁(VLF)。

发明内容：

本发明的目的在于：提供单萜吲哚生物碱类化合物水甘草碱(tabersonine)衍生物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐；其制备方法；其作为有效成分与可药用载体或赋形剂组成的药物组合物；以及水甘草碱(tabersonine)衍生物及其药用盐在制备预防或治疗肝癌、白血病、结肠癌、乳腺癌及肺癌的药物中的用途。

本发明的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的：

式(I)所示的单萜吲哚类化合物水甘草碱(tabersonine)衍生物或其药用盐，

其中R¹选自卤素原子、氰基、羟基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基；C_1-10烷氧基、C_2-10烯氧基、C_2-10炔氧基；C_2-10酮基、C_6-15芳酮基；C_1-10酯基；C₃-C₁₀环烷基；C₃-C₁₀环烷基-C₁-C₁₀烷基；6至10元芳基；6至10元杂芳基；或6至10元芳基-C₁-C₁₀烷基；

R²选自H、C_1-10烷基、C_1-10酰基。

式中代表单键或双键。

其中所述的C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基、C_2-10烯氧基、C_2-10炔氧基、C₃-C₁₀环烷基、6至10元芳基或6至10元杂芳基可任选地被1～3个卤素、羟基、C_1-10烷氧基取代。

其中，当R²是H时，R¹不是-CH₂COCH₃或-CH(COCH₃)₂。