[发明专利]DL-对羟基苯甘氨酸的合成新工艺

说明书

技术领域

本发明所述的技术领域为医药化工中间体生产领域，是关于具有下述结构的化合物的制备技术：

化学名称DL-对羟基苯甘氨酸(简称DL-HPG)，通过化学合成得到的是外消旋混合物，经拆分后制得D-对羟基苯甘氨酸(简称D-HPG)，是合成羟氨苄青霉素、头孢羟氨苄、头孢哌酮、头孢罗奇以及头孢羟胺唑等药品必不可少的侧链酸。

背景技术

D-HPG的合成技术合成方法大致分二类，一类是生物合成法，另一类是化学合成法。化学合成法由于在原料、成本、生产周期及成熟工艺等方面的优势，是目前生产D-HPG主要方法。化学合成法国内外一致倾向于先合成外消旋化的DL-HPG，然后再进行拆分获得D-HPG，关于国内外合成DL-对羟基苯甘氨酸的方法有：(1)Strerker氨基酸合成法，即用对羟基苯甲醛与氰化物作用生成对羟基-α-氨基苯乙腈，然后酸性水解生成目标化合物，该法工艺较成熟，但使用昂贵的对羟基苯甲醛及剧毒的氰化物，环保要求很高，已逐步被淘汰。(2)用乙醛酸与苯酚作用，生成对羟基扁桃酸，再氨解生成目标化合物，该方法在缩合反应中需高速搅拌，后处理复杂。(3)用乙醛酸、尿素与苯酚作用生成对-羟基苯海因，再进行水解得目标化合物，该法原料易得，价廉，但反应时间长，且收率也不高。(4)乙醛酸-苯酚-铵盐一步合成法它是近几年国内外开发的新工艺，使乙醛酸、苯酚与铵盐作用，一步法合成DL-对羟基苯甘氨酸，此法原料易得，价格便宜，收率最高可达61.0％，但生产中的大量氨氮、强酸和酚类废水的难以处理。

本发明克服了上述缺点，经一锅法合成得到的DL-对羟基苯甘氨酸，其质量指标可以满足拆分工艺要求。具有副产物4-硝基邻苯二甲酸易分离回收，过量乙醛酸及相转移催化剂易回收套用，废水量少易处理。

发明内容

1、投料比例：29％乙醛酸∶苯酚∶4-硝基邻苯二甲酰亚胺∶十二烷基二甲基苄基氯化铵∶水＝100∶30∶60∶6∶24(重量比)。

2、投料顺序：水、十二烷基二甲基苄基氯化铵、29％乙醛酸、4-硝基邻苯二甲酰亚胺、苯酚。

3、反应条件：在65±2℃保温搅拌反应10h，然后冷却至25℃，过滤得4-硝基邻苯二甲酸固体。滤液放入冰水中冷却1h，抽滤，滤饼依次用冰水、乙醇洗滤并至无色、于70～80℃下干燥。得到白色粉末DL-HPG产品，含量(HPLC)≥99％，产品质量指标可以满足拆分工艺要求。

4、乙醛酸及相转移催化剂的回收套用：上述母液主成份为乙醛酸和相转移催化剂，减压蒸馏浓缩后直接替代部分乙醛酸及相转移催化剂用于DL-对羟基苯甘氨酸合成。

具体实施方式

例1：

1、5000L搪瓷反应釜中，投入240Kg，十二烷基二甲基苄基氯化铵30Kg，29％乙醛酸1000Kg，4-硝基邻苯二甲酰亚胺600Kg，苯酚300Kg，快速搅拌均匀，在65±2℃下搅拌反应10h，然后冷却至25℃，过滤得4-硝基邻苯二甲酸固体约600Kg，回收率≥90％。

2、将上述滤液放入冰水中冷却1h，抽滤，滤饼依次用冰水、乙醇洗滤并至无色。于70～80℃下干燥得乳白色固体约395Kg，收率≥74％。

3、乙醛酸及相转移催化剂的回收套用：上述母液减压蒸馏浓缩至原体积的三分之一，约400Kg，主成份为乙醛酸和相转移催化剂，可直接替代部分乙醛酸及相转移催化剂用于DL-对羟基苯甘氨酸合成。

例2：

1、5000L搪瓷反应釜中，投入乙醛酸及相转移催化剂的回收母液400Kg，十二烷基二甲基苄基氯化铵5Kg，29％乙醛酸800Kg，4-硝基邻苯二甲酰亚胺600Kg，苯酚240Kg，快速搅拌均匀，在65±2℃下搅拌反应10h，然后冷却至25℃，过滤得4-硝基邻苯二甲酸固体约600Kg，回收率≥90％。

2、将上述滤液放入冰水中冷却1h，抽滤，滤饼依次用冰水、乙醇洗滤并至无色。于70～80℃下干燥得乳白色固体约380Kg，收率≥71％。

3、乙醛酸及相转移催化剂的回收套用：上述母液按例1方法套用。