[发明专利]一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及阿戈美拉汀的药物组合物，具体涉及一种主要通过口腔或舌下粘膜吸收迅速起效的阿戈美拉汀片及其制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀的上市，是抑郁症治疗领域的一个新突破。它的创新性在于其独特的作用机理。它是全球首个褪黑素1，2(MT1，MT2)受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c(5-HT2c)受体的拮抗剂。阿戈美拉汀的药物作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)完全不同：SSRI和SNRI类抗抑郁药的抗抑郁药物是通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带来了诸多的副作用，如体重改变，性功能障碍，撤药综合症等。而阿戈美拉汀的药物分子结构直接与神经突触后膜的五羟色胺2c(5-HT2c)受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。

阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点在褪黑素受体。MT1、MT2受体密集分布在人类的视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是MT1、MT2受体的激动剂，通过对MT1、MT2受体的激动作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠质量，同时提高患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系。据报道，80％的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题。睡眠质量的改善直接促进了抑郁症患者整体临床状况的改善。

然而，临床研究已经显示，通过口服途径给药经过胃肠道吸收的阿戈美拉汀肝脏首过效应严重，生物利用度是很低的，通常为2-4％，低于5％，并且在同一个个体和不同个体之间都存在着差异。因此要在体内得到有效的血药浓度，口服途径给药的剂量必须维持在一个较高的水平。在一项纳入年龄在18～56岁，严重抑郁障碍为首次发作或者复发的中到重度抑郁症成年患者参加的临床研究中，口服给药每日一次25-50mg时本品的临床效果显著。但在此剂量下，本品增加了患者体内的转氨酶水平。临床研究表明，为较好的治愈抑郁症，患者应该接受至少6个月的长期治疗，虽然目前服用本品造成的肝损伤及其相关病理的报道还很少，但使用本品治疗前要警惕患者的肝功能状况。

在阿戈美拉汀的一项致癌性研究中，在高剂量给药时，阿戈美拉汀增加了肝肿瘤的发病率，并且也高度加大了良性乳腺纤维腺瘤发病的风险。

另外，已知的是口服给药的阿戈美拉汀的制剂如口服片剂、胶囊剂和分散片需经胃肠道吸收入血才能起效，血药浓度的峰值在服药后1至2小时才能达到，起效缓慢，并且食用高脂肪的食物会加大个体间的差异；同时，这些制剂需要借助水才能吞服。这对于严重抑郁障碍患者可能随时出现的自杀倾向是非常不利的。虽然口腔崩解片给药后不需用水送服，但仍需经胃肠道吸收，起效较缓慢，同样会有首过效应。

因此，提供能够迅速起效、大幅提高生物利用度和疗效从而减少治疗剂量的阿戈美拉汀的通过口腔粘膜或舌下吸收的药物组合物，为患者提供一种新的治疗选择是十分必要的。

口腔粘膜或舌下特别是舌下粘膜，毛细管丰富，血流速度快。药物通过口腔粘膜特别是舌下粘膜吸收，再通过颈静脉和上腔静脉直接进入血液循环，其起效迅速，可避免口服给药时的首过效应，提高生物利用度，保证疗效。而且，研究发现，通过口腔粘膜或舌下给药，可增加药物在脑组织中的分布，对于治疗中枢神经系统疾病如抑郁病等有更好的疗效，为抑郁病患者提供了一种新的治疗选择。

但是，口腔粘膜或舌下给药具有的源于所用的活性成分阿戈美拉汀的缺点是十分明显的，阿戈美拉汀在口腔粘膜或舌下会引起显著的刺激感。