[发明专利]COX-2抑制剂和相关的化合物、及其递送系统和方法

说明书

相关申请

本申请要求享有由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名为“COX-2抑制剂和相关的化合物、及其递送系统和方法”的美国临时专利申请61/428,057和由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名为“制备用于局部给药的乳剂的方法和组合物”的美国临时专利申请61/428,213的优先权。这些申请均在此整体引入作为参考。

发明领域

本发明大体涉及透皮给药，且具体地，涉及COX-2抑制剂和其它化合物的透皮给药。

发明背景

前列腺素内过氧化物合酶(PTGS)，也称为环氧合酶(COX)，是类前列腺素(前列腺素、前列环素和血栓素)生物合成中的关键酶。它与双加氧酶和过氧化物酶发生作用。COX有两种同工酶：组成性COX1和诱导性COX-2，区别在于它们的表达调节和组织分布。COX-2显示86%至89%的氨基酸序列分别与小鼠、大鼠、山羊、牛、马和家兔的COX-2蛋白一致。人COX-2表达在有限数量的细胞类型中，且由特定的刺激事件调节，暗示其引起炎症和有丝分裂发生中涉及的类前列腺素的生物合成。

非甾体抗炎药(NSAID)通过环氧合酶(COX)1和2抑制前列腺素的形成。选择性抑制COX-2的NSAID与传统药物相比较少可能引起严重胃肠道不良反应，但易诱发不良的心血管事件，如心脏衰竭、心肌梗死和中风。来自人类药理学和遗传学、遗传操纵的啮齿类动物和其它动物模型以及随机试验的证据表明，这是抑制COX-2依赖性保护心脏的前列腺素，尤其是前列环素的结果。

此外，COX-2的表达在很多癌症中上调。并且，COX-2的产物PGH2被前列腺素E2合酶转变成PGE2，PGE2又可刺激癌症进展。因此，抑制COX-2可能在这些类型癌症的预防和治疗中有益处。然而，尚需要递送COX-2抑制剂的方法。

发明内容

本申请大体涉及COX-2抑制剂和其它化合物的透皮给药。本发明的主题，在一些情况下，涉及相关的产品、具体问题的可选解决方案和/或一种或多种系统和/或制品的多种不同的用途。

本文公开了若干种方法给受试者给药组合物以预防或治疗具体病症。应当理解，在本发明的每一这样的方面，该发明还具体地包括用于治疗或预防该具体病症的组合物，和组合物在制备用于治疗或预防该具体病症的药物中的用途。

在一些实施方案中，本发明涉及将COX-2抑制剂和/或其盐递送到受试者的组合物。在一些实施方案中，组合物包含用于受试者皮肤局部给药的在不利的生物物理环境(hostile biophysical environment)中的COX-2抑制剂和/或其盐。在一些实施方案中，组合物还包含一氧化氮供体。在一些实施方案中，组合物还包含一种或多种稳定和/或促进保存和/或递送效果的化合物(例如，含或不含一氧化氮供体)。

在一些实施方案中，本发明的组合物提高了使用透皮给药法将化合物直接递送到靶点的效率，从而显著降低了全身性暴露并减少了潜在的副作用。例如，根据本发明的透皮给药法可将全身暴露量减少到少于该化合物有效递送所需的口服剂量所引起全身性暴露量的10%(例如，少于5%，或0.1%至1%，或更少)。例如，根据本发明局部递送的COX-2抑制剂(例如罗非考昔)的全身暴露可显著地低于(例如，至少1或2个数量级地低于)口服制剂引起的全身暴露。这减少了副作用，如心脏毒性(例如某些COX抑制剂相关的心律失常或血小板聚集)的风险。而且，在一些实施方案中，本发明的组合物提供该递送化合物的不可预期的高速作用(例如，相对于用于该化合物的口服递送或其它递送技术)。相应地，在一些实施方案中，当需要在短时间内递送治疗量的化合物时，本发明对于快速治疗是有用的。本文所述的局部递送制剂与例如口服制剂相比可将化合物速度更快地递送至靶组织。局部递送制剂也允许无需显著地增加全身性化合物的量而靶向地局部递送治疗有效量的化合物。然而，应当理解，如果有需要，局部制剂可用于全身性递送。

本发明的一个方面大体涉及组合物，例如，用于局部递送至受试者皮肤的组合物。根据一组实施方案，该组合物包含一氧化氮供体、不利的生物物理环境、稳定化聚合物(stabilization polymer)、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和COX-2抑制剂和/或其盐。

根据另一组实施方案，至少约80重量%的组合物包含水、至少一种氯化物盐、一氧化氮供体、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和COX-2抑制剂和/或其盐。