[发明专利]制备包含吗啡喃的稳定的固体剂型药物组合物的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请为2010年12月21日提交的美国申请序列号12/973,962的部分继续申请案，其要求2009年12月22日提交的美国临时申请61/284,651的优先权，其各自以其整体在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及制备吗啡喃药物组合物的稳定的固体剂型的方法。特别是，本发明涉及制备吗啡喃保护颗粒的方法，所述吗啡喃保护颗粒可掺入吗啡喃药物组合物的固体剂型中。

背景技术

将药物组合物中活性药物成分(API)的降解最小化是研究和开发中的持续的挑战。降解的发生可源自药物组合物中API与不相容的药物载体的物理或化学不稳定性，或API与顶空氧或组合物中的残余水的反应。

氧化为药物组合物中API降解的通常机理。氧化降解的过程可通过各种机理如自体氧化，亲核加成，亲电加成，或电子转移而发生。无论何种机理，药物组合物中API降解形成的降解产物化合物可使组合物产生潜在有害的性质。

如果降解产物在药物组合物中的存在量高于ICH指南Q3A和Q3B规定的水平，则对降解产物必须进行鉴定过程，作为所需的批准过程的一部分，然后才允许使用和销售该组合物。杂质的鉴定通常涉及使用多种动物模型的昂贵的研究，且对开发过程引入相当大的风险。如果发现药物组合物的降解产物是致癌的或致畸的，则该组合物将不会得到FDA批准，减少了该API的商业化的机会。

因此，选择药物组合物的功能性载体的过程是特别有挑战性的。选择功能性药物载体，通常主要是为了赋予组合物所需的性能特征，如延长释放的性能。此外，理想地是选择与组合物中的API化学相容的功能性载体。在某些组合物中，可能需要掺合可能与API不相容的功能性载体以实现API在体内所需的性能。在这种情况下，确定一种有效的手段以防止API降解是成功开发治疗组合物的必要环节。

例如，API的固体剂型制剂可掺入释放改性药物载体，以在给药化合物后实现所需的释放特性。聚合物载体如聚氧乙烯(PEO)聚合物可掺入药物组合物以对组合物赋予延长释放的性能。PEO聚合物通过自由基聚合方法制备，然后氧化降解该聚合物以实现所需的分子量。制备过程中残余的过氧化物和其它氧化性物质可能保留在所得PEO聚合物载体中，这可能引起掺合PEO聚合物的任何药物组合物中的API分子的氧化。通常，其它赋形剂如抗氧化剂或降低pH的赋形剂可掺入API组合物以在药物组合物中不相容载体如PEO聚合物的存在下使API的降解最小化。然而，相比其它剂型如溶液或悬浮液，在固体剂型组合物中，该方法不太有效。

吗啡喃，一种广泛使用的止痛的API，特别易于氧化降解，尤其是在掺入包含残余过氧化物或其它氧化性物质的PEO聚合物载体或其它药物载体的组合物中。因为吗啡喃的生理作用对化学结构的微小变化之敏感是出了名的，降解产物的形成可将不合需要的性质引入药物组合物中(其中吗啡喃易于降解)。对于吗啡喃组合物的固体剂型，引入另外的抗氧化剂赋形剂或降低pH的赋形剂以防止吗啡喃的降解，特别当配制成固体剂型中时，迄今也是不太有效的。

本领域存在防止API在药物组合物的固体剂型中降解的方法的需求。特别是，存在使吗啡喃API稳定的方法的需求，该吗啡喃API尤其在药物组合物的固体剂型中易于氧化降解。

发明内容

简言之，因此，本发明一个方面提供制备包含吗啡喃和至少一种其它活性药物成分的固体剂型药物组合物的方法。该方法包括三步。在第一步，将包含吗啡喃和至少一种赋形剂的混合物粒化，该粒化方式使得暴露于该颗粒表面的吗啡喃的量大大减少，从而形成吗啡喃保护颗粒。第二步包括将包含该吗啡喃保护颗粒、该活性药物和至少一种赋形剂的混合物粒化以形成颗粒状混合物。在第三步，将该颗粒状混合物与包括聚氧乙烯聚合物的控释聚合物混合，以形成包含缓释层的固体剂型药物组合物。

在本发明另一方面，提供制备包含羟考酮和对乙酰氨基酚的固体剂型药物组合物的方法。该方法包括三步。在第一步，将包含羟考酮和至少一种赋形剂的混合物粒化，该粒化方式使得暴露于该颗粒表面的羟考酮的量大大减少，从而形成羟考酮保护颗粒。在下一步，将包含羟考酮保护颗粒、对乙酰氨基酚和至少一种赋形剂的混合物粒化以形成颗粒状混合物。第三步包括将颗粒状混合物与包括聚氧乙烯聚合物的控释聚合物混合，以形成包含缓释层的固体剂型药物组合物。