[发明专利]制备包含吗啡喃的稳定的固体剂型药物组合物的方法

权利要求书

1.制备包含吗啡喃和至少一种其它活性药物成分的固体剂型药物组合物的方法，该方法包括:

(a)将包含吗啡喃和至少一种赋形剂的混合物粒化，该粒化方式使得暴露于该颗粒表面的吗啡喃的量大大减少，从而形成吗啡喃保护颗粒；

(b)将包含该吗啡喃保护颗粒、该活性药物和至少一种赋形剂的混合物粒化以形成颗粒状混合物；和

(c)将颗粒状混合物与包括聚氧乙烯聚合物的控释聚合物混合，以形成包含缓释层的固体剂型药物组合物。

2.权利要求1所述的方法，其中所述活性药物为对乙酰氨基酚。

3.权利要求1所述的方法，其中所述吗啡喃占步骤(a)形成的吗啡喃保护颗粒的总重量的至多约90%。

4.权利要求1所述的方法，其中所述吗啡喃选自Adulmin、别隐品碱、啊朴啡、苄基吗啡、小檗碱、荷包牡丹碱、必枯辛、褐鳞碱、丁丙诺啡、布托啡诺、坎那丁、咖坡林、白屈菜红碱、白屈菜碱、可达明、可待因、黄连碱、异种荷包牡丹碱、考卢明、延胡索球碱、紫堇胺、紫堇文碱、紫堇碱、紫堇定、紫堇块茎碱、枯拉灵、可他宁、克利多平、环阿乔醇、环阿屯酮、环劳顿醇、脱氢瑞枯灵、地索吗啡、右丙氧芬、右啡诺、二乙酰基吗啡、痛可宁、二氢血根碱、二丙酰基吗啡、表紫鸦片碱、乙基吗啡、去甲氧罂粟碱、崖椒碱、芬太尼、海罂粟碱、高白屈菜碱、氢可酮、氢化可塔宁、氢吗啡酮、羟蒂巴因、异波尔定碱、异紫堇鳞茎碱、异紫堇定碱、异紫堇王巴明、异喹啉、劳丹碱、劳丹宁、劳丹素、左啡诺、兰花碱、袂康酸、美沙酮、吗啡、纳布啡、纳美芬、纳洛酮、纳曲胺、α-纳曲醇、β-纳曲醇、纳曲酮、萘菲啶、那碎因、那碎因酮、那可托林、那可汀、尼奥品、尼可吗啡、全去甲劳丹碱、去甲血根碱、那可丁、阿片、奥列巴文、羟考酮、羟吗啡酮、氧化血根碱、王巴劳定、罂粟碱、阿片黄、罂粟红碱、乙基罂粟碱、哌替啶、菲、苯酞-异喹啉、紫阿片碱、原阿片碱、假可待因、假吗啡、瑞枯灵、萨卢它定、华防己碱、血根碱、金黄紫堇碱、睡茄任、斯替复里啶、他喷他多、四氢原小檗碱、蒂巴因、曲马多和阿片黄。

5.权利要求1所述的方法，其中在所述吗啡喃保护颗粒中吗啡喃的d₉₀小于赋形剂的d₉₀，或在所述吗啡喃保护颗粒中吗啡喃的d₉₀小于约80%的赋形剂的d₉₀。

6.权利要求1所述的方法，其中少于约90%的吗啡喃暴露于该吗啡喃保护颗粒的表面。

7.权利要求1所述的方法，其中所述吗啡喃保护颗粒具有的d₉₀小于约2000微米。

8.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)和(b)中的粒化使用选自以下的设备进行：低剪切湿法制粒机，高剪切湿法制粒机，流化床制粒机，滚压式制粒机，立式制粒机，摇摆式制粒机，胶化机，造粒机，滚圆机，及其组合。

9.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)或(b)中的赋形剂选自填充剂、抗氧化剂、pH-调节剂、螯合剂、抗微生物剂、控释聚合物、以及任意上述赋形剂的组合。

10.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的吗啡喃保护颗粒与所述活性药物和至少一种赋形剂粒化以形成速释层。

11.权利要求1所述的方法，其中所述吗啡喃对氧化降解基本上有抗性。

12.权利要求1所述的方法，其中该固体剂型药物组合物选自颗粒，未包衣片，包衣片，微片，双层片，口腔崩解片，硬胶囊，和多层胶囊。

13.权利要求1所述的方法，其中所述吗啡喃为氢可酮且所述活性药物为对乙酰氨基酚。

14.制备包含羟考酮和对乙酰氨基酚的固体剂型药物组合物的方法，该方法包括:

(a)将包含羟考酮和至少一种赋形剂的混合物粒化，该粒化方式使得暴露于该颗粒表面的羟考酮的量大大减少，从而形成羟考酮保护颗粒；

(b)将包含羟考酮保护颗粒、对乙酰氨基酚和至少一种赋形剂的混合物粒化以形成颗粒状混合物；和

(c)将颗粒状混合物与包括聚氧乙烯聚合物的控释聚合物混合，以形成包含缓释层的固体剂型药物组合物。

15.权利要求14所述的方法，其中所述羟考酮占步骤(a)形成的羟考酮保护颗粒的总重量的至多约90%。