[发明专利]二苯基-胺衍生物的用途、合成方法及药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及二苯基-衍生物、合成方法、包含它们的组合物及它们在制备用于免疫调节治疗（例如免疫疾病或者某些类型癌症）的药剂中的用途。 

背景技术

炎症是一种血管化组织固有的的复杂的免疫系统反应，其由白细胞和血浆蛋白质在感染、暴露到毒素下或者细胞损伤部位的聚集和活化组成。 

所述炎症以促进白细胞募集的血管改变为起点。 

局部的获得性免疫应答能刺激炎症。虽然这具有在控制传染和增强组织修复上的保护效应，但是它还可以导致组织损伤和疾病。 

所谓的免疫炎症是一种对于抗原的获得性免疫应答的结果。在炎症位置的细胞浸润可以包含先天性免疫系统的细胞，如嗜中性粒细胞和巨噬细胞，其由于T细胞产生的细胞因子的作用而被募集。 

细胞因子是一种蛋白质家族，其介导许多先天性免疫和获得性免疫应答。相同的细胞因子可以通过许多类型的细胞来制备，并且同一个细胞因子往往在不同的细胞类型上起效。 

细胞因子是作为对于炎症性的或者抗原性的刺激的应答来合成，并且它们通常以自泌或者旁分泌方式在局部作用，与存在于靶细胞的高亲和力受体结合。某些细胞因子可以足够的量产生以循环和发挥内分泌作用。细胞因子对于许多细胞类型进一步起生长因子的作用。 

细胞因子通过与受体的高亲合力结合来介导它们的作用，所述受体属于有限量的结构家族。不同的细胞因子使用专门的信号通路，如JAK/STAT通 路。介导先天性免疫的细胞因子主要是通过活化的小噬细胞产生，并且包括：TNF和IL-1作为对于微生物的急性炎症反应的介质；趋化因子作为对于炎症病灶部位的白细胞征集员；IL-12作为产生巨噬细胞-活化细胞因子（IFN-γ）的刺激物；I型干扰素作为抗病毒的细胞因子，以及IL-10作为巨噬细胞抑制剂。 

介导和调节获得性免疫的活化和效应阶段的细胞因子主要是通过抗原-刺激的T细胞来产生，且包括∶IL-2作为主要的T细胞生长因子；IL-4作为来自协作原始的T细胞的Th2细胞的发育和IgE合成的刺激物；IL-5作为嗜酸粒细胞活化剂；IFN-γ作为巨噬细胞活化剂，以及TGF-β作为T细胞增殖和白细胞活化的抑制剂。 

CD4+协作T细胞可以分化为专门的Th1效应细胞，其分泌IFN-γ，其偏爱吞噬细胞-介导的免疫，或者分化为Th2细胞，其分泌IL-4和IL-5，其偏爱IgE-，嗜酸粒细胞-和肥大细胞-介导的免疫。 

总之，细胞因子进行多种功能，所述功能对于防御宿主对抗病原体是关键的，并且它们提供一种在先天性和获得性免疫之间的结合关系。同时细胞因子也调节免疫应答的大小和性质，影响淋巴细胞生长和分化。最后，细胞因子提供重要的扩增机制，其允许少量对于任何一种抗原特异性的淋巴细胞来激活各种的效应机理来消除抗原。细胞因子的过度产生或者作用可能具有病理后果。 

目前，细胞因子、细胞因子的可溶性受体或者抑制剂的给药已经成为一种新颖的和有效的手段用于改进与急性的和慢性的免疫和炎症性疾病相关的生物学应答，以及多种类型癌症的治疗。通过免疫策略的手段治疗患有癌症的患者的可能性已经给予了癌症的免疫学家和生物学家希望。这兴趣的主要理由是基于该事实，即当前的癌症治疗取决于药物，所述药物破坏分裂细胞或者阻断细胞分裂，并且这些治疗对于癌症患者中正常的增殖细胞具有严重的影响。因此，癌症治疗引发显著的发病率和死亡率。不同于这些治疗， 免疫-调节治疗具有潜力成为一种可以想象的具有最高特异性和最低毒性的治疗。 

然而，事实上所有这些新治疗学的工具具有一个生物学的起源，并且对于单个细胞因子是高度特异性的。这些包括一系列的耐受性的风险，产生免疫反应的风险和包括在复杂的免疫系统中相当大的不平衡的诱导反应。 

存在于本发明的一系列化合物，除了是小分子和非生物学化合物之外，具有明显在多于一种相关细胞因子而非其他上起作用的特殊性，潜在地担当调节剂而非严格的抑制剂，不改进细胞活力和正常细胞生理机能，但是具有以下能力：在经历急性的或者慢性的炎症性疾病乃至一些癌症类型后，有利于恢复到正常的宿主的实际的免疫学机制。