[发明专利]使用BRAF抑制剂的治疗方法

说明书

发明领域

本发明涉及利用BRAF抑制剂进行治疗的方法。更具体地说，发明涉及利用BRAF抑制剂，根据特定遗传变异的存在与否，对患有敏感性癌的人受试对象进行测试和治疗的方法。

发明背景

在个体化医疗的时代，癌症治疗日渐建立在患者的基因和其它生物标记以及要治疗的肿瘤的基础上。当前，许多治疗方法针对的是具体的细胞机制，而不是象以前那样的一般性的疗法。

近年，由于对Ras-Raf-MEK-ERK激酶途径(被称为MAPK途径)的更多了解，考察了B-Raf抑制剂在癌症治疗中的用途。特别是这样的理解，即Ras蛋白在应答生长因子、激素、细胞因子等时被激活刺激了Raf激酶的磷酸化和活化，而Raf激酶的磷酸化和活化随之使MEK1和MEK2激酶磷酸化和活化，然后这两种激酶又将ERK1和2激酶磷酸化和活化。

MAPK取代型激酶中的突变被认为对该途径的生长信号功能有负面效应，导致多种人类癌症的建立、发生和进展。在相当大百分比的人类黑素瘤(Davies,H.,et al.,Nature(2002)9:1-6;Garnett,M.J.&Marais,R.,Cancer Cell(2004)6:313-319)和甲状腺癌(Cohen et al J.Nat.Cancer Inst.(2003)95(8)625-627和Kimura et al Cancer Res.(2003)63(7)1454-1457)中，以及发生率低一些但仍然是显著的多种其它癌症中都观察到了B-Raf激酶中天然发生的突变。

GlaxoSmithKline发现了一族化合物(以前在国际专利申请PCT/US2009/042682中描述过，该申请的国际公开号是WO2009/137391)，包括具有化学式(I)的化合物:

下文中称为化合物A。

发现这些化合物是强力的有选择性的RAF激酶抑制剂。特别是具有化学式(I)的化合物显示是强力的有选择性的抗人野生型BRAF和CRAF以及在人黑素瘤和其它癌症中常见的几种它们的突变体形式(包括BRAFV600E、BRAFV600K、BRAFV600D、BRAFV600L和BRAFV600R)的抑制剂。该化合物抗BRAFV600E突变体的效率对于诸如黑素瘤的癌症的治疗意义重大，因为BRAF突变在大部分黑素瘤中都有发生，而V600E突变是最主要的BRAF突变。

展望未来，通过更进一步的发现和关联其它生物标记物仍有机会完善个体化医疗手段。具体到利用化学式(I)的化合物和同类的BRaf抑制剂进行的治疗，鉴定到更多的生物标记物并明确它们与疾病和治疗之间的关系将有助于把治疗特别集中在能够受益同时避免无效治疗的那些上。

发明概述

本发明涉及治疗患有V600突变体黑素瘤的人的方法，所述方法包括检测至少一个NRAS基因和/或至少一个MEK1基因中是否存在至少一个突变，或者所述蛋白的改变；随后根据是否存在所述突变来启动、改进或者中止利用选自BRaf抑制剂或者其它合适药物的化疗剂进行的治疗。本发明还涉及治疗患有V600突变体黑素瘤的人的方法，所述方法包括检测至少一个NRAS基因和/或至少一个MEK1基因中是否存在至少一个突变，或者所述蛋白的改变；随后根据是否存在所述突变来启动、改进或者中止利用选自BRaf抑制剂或MEK1抑制剂或者其它合适药物的化疗剂进行的治疗。更具体地说，发明是治疗V600突变体黑素瘤的方法，所述方法包括检测位于密码子61和/或146的一个或者组合的NRAS突变，例如Q61K、Q61H、Q61R、Q61L、Q61N、Q61E、Q61P、A146T、A146P或A146V；位于密码子59的MEK1缺失；位于密码子387的MEK1突变，例如P387S；或者位于密码子56的MEK1突变，例如Q56P；或者位于密码子121的MEK1突变，例如C121S；或者位于密码子124的MEK1突变，比如P124L；或者位于密码子129的MEK1突变，比如F129L；其中这样的突变表明对使用BRaf抑制剂或者MEK1抑制剂进行的治疗有抗性的可能性增加，因此根据所述检测对所述癌症疗法进行改进。