[发明专利]用于预防和/或治疗纤维化病变的麦角乙脲、特麦角脲及其衍生物

说明书

技术领域

本发明的主题是麦角乙脲、特麦角脲和通式（I）的衍生物

R₁：烯丙基，炔基（alkinyl）

R₂：乙基，正丙基，异丙基，烯丙基

R₃：氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-CH₂OH

其中C9/C10之间的键是单键或双键，

其用于在人类或动物中预防和/或治疗器官及其血管结构中的纤维化病变以阻止和/或逆转器官及其血管结构中的这些纤维化病变。此外，本发明的主题还包括药物制剂和特殊应用、与附加活性成分的组合以及与附加活性成分组合的药物制剂。

背景技术

存在一系列疾病，在这些疾病中由结缔组织细胞和间质来源的其他细胞的增殖引起器官和器官系统中的病理性纤维化和硬化病变，伴有或不伴有胶原蛋白沉积以及器官结构和功能的病理变化。它们首先包括伴有或不伴有胶原蛋白形成和沉积增加的纤维化器官病变，正如在全身性疾病或感染（例如由HIV、曲霉、分枝杆菌、寄生虫引起的）中所发现的。在许多器官中发现了原发性纤维化诱导的病理变化（例如肝纤维化、肾小球硬化症、硬皮病、许多不同来源的肺纤维化、其他限制性肺病、腹膜后和胸膜纤维化），部分还伴有由于5-HT（=血清素）诱导的营养性效应引起的胶原蛋白生产和沉积增加。就此而言，还包括所有形式的肺血管压升高例如由限制性或阻塞性肺病（例如慢性阻塞性肺病（COPD））导致的肺血管压升高，以及作为肺动脉压升高的结果的右心室肥大。5-HT可以直接地（例如从类癌瘤释放）或继发地（例如作为伴有局部5-HT浓缩和释放的受影响组织中其他原因的凝血细胞聚集的结果）触发这些病变。

作为诱导纤维化的过程的后果，上述疾病还对局部和/或全身血管扩张性药物例如已知的肺血管扩张剂（前列腺环素、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶5-抑制剂）和全身血管扩张剂没有响应或仅有非常有限程度的响应。重要的是，上述肺血管扩张剂甚至相当经常地使临床表现恶化[Ulrich-Somaini,S.,2009]。到目前为止用于对症治疗的所有这些产品在某些情况下还具有相当大的副作用。

发明内容

在本发明的框架内，现已足够惊人地发现，高5-HT_2B和5-HT_2A受体亲和性与强抗氧化作用的组合具有最大的治疗效果。本发明的化合物在连续施用中并在得到的药物水平尽可能恒定的情况下发挥其最大效用。

麦角乙脲和特麦角脲及其衍生物已知用于治疗肺动脉高压（PAH）、肾小球硬化症和继发性雷诺综合征。然而，由本文提出的高5-HT_2B和5-HT_2A受体亲和性以及相同分子中的抗氧化作用的组合所引起的效果是未知的。这产生了相当新的治疗领域和应用。

因此，本发明的主题是麦角乙脲、特麦角脲以及通式（I）的麦角乙脲和特麦角脲的衍生物

R₁：烯丙基，炔基（alkinyl）

R₂：乙基，正丙基，异丙基，烯丙基

R₃：氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-CH₂OH

其中C9/C10之间的键是单键或双键，

其用于在人类或动物中预防和/或治疗器官及其血管结构中的纤维化病变以阻止和/或逆转器官及其血管结构中的这些纤维化病变。

作为本发明的主题，具体包含了本发明的通式I的化合物的8α-对映异构体和8β-对映异构体两者。因此，具体来说，8α-麦角乙脲和8α-特麦角脲以及8β-麦角乙脲和8β-特麦角脲是本发明的主题。这是令人吃惊的，因为α-构型对于物质的已知的多巴胺能作用是决定性的。对于β-构型来说，8-位中的构型变化意味着丧失多巴胺能作用。然而，对于本发明的对5-HT_2B和5-HT_2A受体的作用来说，两种构型都是有效的，参见表3和实施例11。这可以大幅提高这些治疗在诱导纤维化的疾病中的相容性。

术语“器官及其血管结构中的纤维化病变”包含由间质增殖引起的器官和/或器官系统中的纤维化病变以及器官和/或器官系统中的病理结构变化；通常也使用器官纤维化这一术语。

足够惊人地，在预防和/或治疗中使用本发明的麦角乙脲、特麦角脲和通式（I）的衍生物引起生物体的寿命延长。使用本发明的化合物进行的治疗通过阻止或逆转纤维化病变而引起总体改善，并因此引起预期寿命延长。