[发明专利]新型细菌和所述细菌的提取物及其在治疗中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及从地下水中分离并鉴定的新型细菌株。本发明还涉及细菌提取物 及其治疗用途，尤其是在炎症治疗领域中。

更具体地，本发明涉及治疗和预防慢性肠道炎症性疾病和牙周炎中感兴趣的 新型组合物。

背景技术

急性结肠炎、肠易激综合征（irritablebowelsyndrome）和克罗恩氏(Crohn’s) 病是发达国家正在增长并影响约140万美国人的疾病（Arijs,I.等人，2009.PLoS ONE.4:e7984,以及Hill,DA.和D.Artis.2010.Annu.Rev.Immunol.28:623-67以及 Kaser,A.等人，2010.Annu.Rev.Immunol.28:573-621）。克罗恩氏病，一种炎症性 肠道疾病，影响消化道部分，但其优选的位点是在回肠（小肠末端部分）和结肠。 受影响的肠壁水肿。在它进展过程中，这种肠壁的水肿将导致肠直径减少。也可 能发生向纤维化的进展，一种狭窄（收缩）的原因。

这种疾病的特点在于存在溃疡，或多或少有些宽且或多或少有些深，其穿过 壁（裂隙），从而导致脓肿和瘘。男女均受到这种疾病的影响，一般出现在20至 40岁之间。在其典型形式当中，它慢慢地、不知不觉地开始。阵发性腹泻和腹部 隐痛体现了数月或数年的症候。

当疾病稳固确立后，中度腹泻、有时脂泻（fatty）并偶见出血，是主要症状。 右髂窝稳固且持续的疼痛或者阵发性或非典型疼痛也与疾病相关。体重减轻和发 热是其它重要的症状。体征随病变的位置（topography）有所差异。

疾病以突发（flare-ups）的形式进展，突发强度可变，且经常自发消退。

然而，并发症频繁且它们可能需要多次手术：肠梗阻、肠瘘、肠穿孔、皮肤 上或在腹内脏器中的瘘管（开口）、肛肠并发症（裂隙、脓肿）。

除了外科手术的方法，有采用单克隆抗体（抗TNF、抗-IL-12/p40或抗 -IL-23/p40）的治疗以减轻克罗恩氏病，但其缺点是非常贵。

本专利申请的发明，在此上下文中，提出了一种不同、有效且成本更低的方 法用于缓解患这种病的患者。

克罗恩氏病是多因素的、复杂的。在这种疾病中确定的因素之一是免疫学性 质。最近的出版物显示，宿主的免疫系统“被干扰”：已证明促炎和炎症反应是不 成比例的且加剧的。表明了免疫系统的失调（deregulation）：IL-12的产生加强Th1 谱、IL-23的增加加强Th17谱、肠道自然菌群的破坏和受损的耐受性，导致不恰 当的局部和全身免疫反应，从而导致对致病的异常肠道菌群的免疫反应（激活T 细胞、炎性细胞因子、抗肠道细菌的抗体）（AbrahamC.和ChoJ.H.,NEnglJMed 2009;361:2066-78）。

Cenac等人（AmJPathol.2002.161:1903-1915）发现，蛋白酶激活受体-2 （PAR2）的激活诱导动物的急性肠道炎症。PAR2在胃肠道：内皮细胞、结肠肌 细胞、肠细胞、肠神经元、免疫细胞等中过度表达。丰富存在于胃肠道中的蛋白 酶（胰蛋白酶、类胰蛋白酶）在N-端切割PAR2，暴露激活此相同受体的特定肽（自 激活现象）。因此，其激活促炎细胞因子的生产并触发炎症（Vergnolle,N.2005.Gut. 54:867-874和Vergnolle,N.2009.Pharmacol.Ther.123:292-309）。这种现象在野生 小鼠中观察到，但不会出现在KO小鼠（PAR2缺陷）。用抗蛋白酶和/或PAR2拮 抗剂治疗，使得能够避免这种炎症现象。

与牙龈炎类似，牙周炎是牙周组织，即包围和支撑牙齿的专门组织：牙龈、 牙骨质、牙周韧带和牙槽骨的炎症性疾病。牙周炎常伴有牙槽破折（alveoloclasia） （骨质流失）。慢性牙周炎可能出现于任何年龄，但多见于成年人。它是多因素的 （遗传和环境因素）。慢性牙周炎由牙细菌生物膜引起并维持。

然而，免疫防御机制在其发病机制中发挥重要的作用。最近的研究表明，PAR2 在牙周炎中起着重要的作用，因为它在成骨细胞、在口腔上皮细胞和牙龈成纤维 细胞中表达（Holzhausen,M.等人,2006.AmJPathol.168:1189-1199）。