[发明专利]由[2-氨基-6-(4-氟-苯甲基氨基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸乙酯和2-[2-[(2,6-二氯苯基)-氨基]-苯基]乙酸制成的新型多组分晶体

说明书

本发明涉及[2-氨基-6-(4-氟-苯甲基氨基)-吡啶-3-基]氨基甲酸乙酯和2-[2-[(2,6-二氯苯基)-氨基]-苯基]乙酸的新型多组分晶体、其制造以及其在药物制剂方面的用途。根据本发明的多组分晶体通过同时对由肌肉紧张或关节变性病造成的疼痛以及对由发炎过程造成的疼痛发挥作用而适用于治疗疼痛病况、尤其是不清楚缘由的疼痛。

[2-氨基-6-(4-氟-苯甲基氨基)-吡啶-3-基]氨基甲酸乙酯，也称作氟吡汀，是一种集中发挥非鸦片样物质镇痛的药剂，其不会引发天然或合成鸦片样物质的典型副作用如呼吸抑制、便秘、耐药性的发展、物理或生理依赖性或成瘾的风险。氟吡汀是一种能够使得增加的肌肉紧张正常化的活性成分。

氟吡汀是具有新型特定的和治疗相关的性质的新种镇痛剂的原型。在本文中，氟吡汀的作用模式不是基于直接作用，而是基于间接功能的NMDA对抗效应。该机理导致三种不同的作用原理：镇痛、减轻肌肉紧张和神经保护。氟吡汀的各种作用是单分子作用机理的结果，即氟吡汀作为选择性神经元钾通道开放剂的作用(选择性神经元钾通道开放剂=SNEPCO)(参见例如Kornhuber J等(1999);Kornhuber J等(1999a))，其代表疼痛治疗方面的新原理。

作为这些多重作用的结果，氟吡汀展示了独特和广泛的药理学作用光谱。氟吡汀适用于治疗和预防急性和慢性疼痛，包括：神经性疼痛，神经痛，由癌症疾病造成的疼痛，血管运动性头痛和偏头痛，在手术之后的、在伤害、烧伤之后的、痛经时的疼痛病况，牙痛和关节炎疼痛。

对于常规镇痛剂量，预期氟吡汀的抗炎效果仅是最小程度，因为在动物实验中仅在非常高的剂量(>30mg/kg体重)下观察到了显著的抗炎作用。在治疗和预防疼痛方面，氟吡汀主要对特别是由肌肉紧张、肌肉痉挛和肌肉僵硬造成的疼痛有效。其对于治疗背部疼痛特别有效，在所述背部疼痛中，就这种紧张造成的背部疼痛原因是发炎和/或不发炎引起的而言，无法总是在个体情况中明确确定出清晰的鉴别诊断。

马来酸氟吡汀能够与各种解痛物品如与吗啡(EP0977736)、与神经激肽拮抗剂(WO2007/1128056)、与曲马多(EP1697005)或者还有扑热息痛(EP207193)组合。

2-[2-[(2,6-二氯苯基)-氨基]-苯基]乙酸(双氯芬酸)属于非甾族消炎药(NSAIDS)类别。其非选择性抑制环加氧酶(COX)I和II，所述环加氧酶(COX)I和II用于在有机体中产生调和炎症的前列腺素。

双氯芬酸是在轻度到中度疼痛和炎症的情况中例如在风湿病、挫伤、扭伤和关节病的情况中作为钠盐或钾盐使用的药物物质。在化学式上，其属于苯基乙酸。双氯芬酸展示了退热、镇痛、消炎和抗风湿的功效。

与氟吡汀相比，双氯芬酸也可以组合制剂的方式得到。已知的商标名为例如(双氯芬酸和米索前列醇)、(可待因和双氯芬酸)、和(双氯芬酸和维生素B的组合)、(双氯芬酸和肝素)、(双氯芬酸和邻甲苯海拉明)、(双氯芬酸和邻甲苯海拉明)、Tobrafen(双氯芬酸和托普霉素)、Voltamicin(双氯芬酸和艮他霉素)。然而，双氯芬酸与选择性钾通道开放剂(SNEPCO)的药物组合至今是未知的。

在科学出版物(Diamantis,W;Gordon,R.Postgrad Med J1987,63Suppl3(29-34))中讨论同时施用马来酸氟吡汀和各种NSAIDS。已经在非常低的剂量下(小鼠，15mg/kg；大鼠，35mg/kg)，马来酸氟吡汀以与各种剂量的NSAIDS镇痛剂组合的方式提高了扑热息痛、乙酰水杨酸和双氯芬酸的镇痛(即疼痛感抑制)活性。

在DE 36 65 538中公开了氟吡汀盐与各种非甾族消炎药剂的协同组合。此处已经发现，通过与某些非甾族消炎物质的组合，惊奇地协同提高了马来酸氟吡汀的作用，其中同时消炎药剂的作用也协同提高。在这方面，作为马来酸盐、葡糖酸盐或盐酸盐使用氟吡汀。

氟吡汀盐和双氯芬酸钠的单独组分的纯物理混合物，如同在DE 36 65 538.4中所公开的，展示了单独组分的不同溶解度和不同溶解速度，从而从胃肠道中不能实现均匀吸收。而且，因为活性成分的不同晶体形式和不同密度而观察到物质分离。因此，对于这些混合物不能期望具有良好生物可利用性的组分的稳定制剂。

通过活性成分与合适的第二活性成分形成多组分晶体，形成了新固体材料，其物理性质与单独组分的物理性质显著不同。其中在本文中影响的参数是溶解度、溶解速度、熔点以及粒子形状和大小。