[发明专利]二芳基哒嗪酮衍生物、其制备方法及其用于人类治疗的用途

说明书

本发明涉及二芳基哒嗪酮衍生物、其制备方法及其用于人类治疗的用途，用作Kv钾通道阻滞剂，更特别地用作Kv1.5、Kv4.3和Kv11.1通道阻滞剂。

钾通道代表了人类基因组中最大的离子通道家族，具有大约80个基因（Tamargo等人,Cardiovasc.Res.2004,62:9-33）。这些钾通道可以被细分成3个亚家族：电位或电压激活通道（Kv通道）和钙激活通道（K_Ca通道），内向整流通道（K_ir）和2孔钾通道（K_2p）。电位激活通道亚家族在人体内分布最为广泛，几乎普遍分布于可兴奋细胞（心肌细胞、神经细胞、横纹肌或平滑肌细胞）和非可兴奋细胞如胰腺细胞、前列腺细胞和甲状腺细胞等（供参考，Gutman G等人,Pharmacol.Rev.2005,57:473-508）。

可兴奋细胞中的Kv钾通道的主要功能是控制静息膜电位和动作电位时程（Nerbonne和Kass,Physiol.Rev.2005;85:1205-1253）。关于这方面，在心房和心室中，数个Kv通道参与该控制。Kv4.3通道连同KChIP2亚单位形成电流I_to，其参与动作电位（PA）的早期复极化阶段；KVLQT1/MinK和hERG通道参与PA的晚期极化阶段（分别生成电流I_Ks和I_Kr）。前述通道均匀分布于心房和心室中。然而，两种其它类型的钾通道仅仅分布于心房中。电位依赖型钾通道（K_v1.5）对电流I_Kur负责，并且由乙酰胆碱激活的内向整流通道（Kir3.1和Kir3.4对电流I_K-Ach负责）。

在许多障碍，特别是涉及心律失常的心脏障碍中观察到膜电活动的改变。在涉及心律失常的心脏障碍中，心房颤动（法文缩写为FA）是一种严重的心律失常问题，其涉及导致不间断的、快速的和不规则的电活动的心房心肌细胞完全失去共时性的活动。通过心房组织中折返电路（circuit électrique de réentrée）的出现诱导FA（Miyasaka Y等人,Circulation2006,114:119-125）。目前不存在为了降低FA发病率的心房水平的特定抗心律失常治疗，因此其代表主要的医疗需求（Page和Roden,Nat.Rev.Drug Discov.2005,4:899-910）。

大量同时激活的微折返电路的存在解释了经过腔内途径和在ECG上观测到的电活动的无序特性。该心律失常通常在以电生理学的观点来看是病态的心房心肌中发展。相比于另一种，该心律失常的不应期非常短并且高度不均匀，因此对最轻微的额外收缩是高度脆弱的。这些异常落入心肌重构现象的范围中所述心肌重构由压力的超负荷或拉伸造成，所述压力的超负荷或拉伸引起除了跨膜离子电流调节的改变以外的形态学变化（肥大、膨胀、纤维化），改变心房心肌细胞的电生理学特性。考虑到FA的每次发作保持或甚至恶化机械学和电生理学重构过程，人们可以理解FA具有较强的复发电位（potentiel de récidive），并且其自然进化为慢性。相反地，局灶型FA的例子最近已经被识别，起源于几乎总被视为心房心肌在肺静脉中的延伸的特定点。这些相当稀有的FA例子具有相当单形态的特性，无论如何可比于在发作的初始或发作的间歇观察到的心房额外收缩。在所有情况下，心房收缩的丧失导致在20至30%之间变化的心输出量的减少，并且导致心输出量在基础状态下的减少更为明显。平行地，在心房腔，特别是一些死巷如心房中，淤血的存在对血栓栓塞性风险负责。然而，栓塞风险仅部分受到FA的单独存在的影响，并且心房淤滞也与腔内压力的升高（收缩或舒张的左心室功能紊乱、心脏瓣膜病或人工瓣膜）有关。