[发明专利]治疗肺动脉高压的组合物和方法

说明书

相关申请的引用

本申请要求于2010年10月15日提交的美国临时申请号61/393,529、于2011年5月26日提交的美国临时申请号61/490,454和于2011年6月15日提交的美国临时申请号61/497,475的权益和优选权。本段落中指定的这些申请的全部公开内容都通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及通过给予治疗有效量的选择性A型内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶5型抑制剂以治疗和/或预防肺动脉高压的方法。本公开还涉及适于这种给药的药物制剂。

背景技术

先前已经将肺动脉高压（PH）分类为原发性（特发性）和继发性。最近，世界卫生组织（WHO）已经将肺动脉高压分类为五组：

组1：肺动脉高血压（PAH）；

组2：具有左心疾病的PH；

组3：具有肺部疾病和/或低氧血症的PH；

组4：由于慢性血栓和/或栓塞性疾病引起的PH；和

组5：杂病症（例如，结节病、组织细胞增多病X、淋巴管瘤病和肺血管压缩）。

参见例如Rubin(2004)Chest126:7-10。

肺动脉高血压（PAH）是一种特定类型的PH且是一种严重的、渐进性的且危及生命的肺血管系统疾病，其特征在于极度的血管收缩和肺动脉壁中平滑肌细胞的异常增生。肺中血管的严重收缩导致非常高的肺动脉压力。这些高压使得心脏难以泵送血液通过肺部以进行氧化。由于心脏努力地对抗这些高压进行泵送，患有PAH的患者遭受极度的呼吸短促。患有PAH的患者典型地产生肺血管阻力（PVR）的显著增加和肺动脉压力（PAP）的持续升高，这最终导致右心室衰竭以及死亡。诊断患有PAH的患者具有不良的预后且生活质量受到同样的影响，如果不进行治疗，从诊断时起的平均寿命预期为2～5年。

内皮素-1（ET-1）是有效的血管收缩肽家族中的主要成员，已知其在哺乳动物心血管生理学中发挥了至关重要的作用。ET-1是从头(de novo)合成的且响应于多种因子（包括血管紧张素II、儿茶酚胺类、细胞因子类、缺氧和切变应力）从内皮细胞中释放。两种受体亚型（内皮素受体A型（ET_A）和内皮素受体B型（ET_B））介导ET-1的效应。在人类中，ET_A受体优先地在血管平滑肌细胞中表达，并且主要负责ET-1的血管收缩效应。相反地，发现ET_B受体主要在血管内皮中，且它们的活化通过产生一氧化氮和前列环素而导致血管舒张。该ET_B受体还通过影响内皮素转化酶（ECE-1）的表达和通过内皮细胞合成及再吸收ET-1来参与调节ET-1的循环浓度。

安立生坦是针对ET_A受体具有高亲合性(～12pM)的非磺酰胺、丙酸类内皮素受体拮抗剂（ERA）。安倍生坦由美国食品和药物管理局（FDA）批准出售，用于每日一次治疗PAH，并且以商品名销售。其他选择性A型受体拮抗剂包括西他生坦、阿曲生坦和BQ-123。

另外的药物如磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE5抑制剂）也被批准用于治疗PAH。PDE5抑制剂是用于阻断在肺部动脉壁平滑肌中和在供应阴茎海绵体的血管内层的平滑肌细胞中磷酸二酯酶5型对环式GMP的降解作用的药物。

他达拉非是目前以名称销售的用于治疗肺动脉高血压的PDE5抑制剂。用于肺动脉高血压的批准剂量为40mg（两个20-mg药片），每日一次。他达拉非的副作用包括低血压、视力减退、听力丧失和阴茎异常勃起。因此，增加选择性A型ERA和PDE5抑制剂的抗-PH功效以及减少潜在的副作用的方法是非常可取的。市售的或处于开发阶段的其他PDE5抑制剂包括阿伐那非、罗地那非、米罗那非、枸橼酸西地那非、伐地那非和乌地那非。

美国专利公开号2008/0139593描述了一种治疗肺动脉高压的方法，包括向患者给予治疗有效量的安立生坦，其中，在基线处，从首次诊断受试者体内病症起的时间不大于约两年。还描述了将安立生坦与选自以下的一种或多种适合的药物相结合：前列腺素类、PDE5类抑制剂（如西地那非、他达拉非和伐地那非）、ERA类、钙通道阻断剂类、芳烷胺类、二氢吡啶衍生物类、哌嗪衍生物类和其他适于在联合治疗中使用的化合物。

现在已经发现选择性A型ERA和PDE5抑制剂的组合具有导致肺动脉收缩有效松弛的有益的共同作用。例如，安立生坦和他达拉非的共同作用在降低内皮素-诱导的大鼠肺动脉和主动脉的收缩上提供了增强的功效。

发明内容