[发明专利]精神病状态的控制和表征

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年11月5日提交的美国临时申请号61/410,720以及2010年11月5日提交的美国临时申请号61/410,725的优先权益，各申请的内容以引用方式整体并入本文中。

发明领域

本申请涉及使用在前额皮质中的V层锥体神经元子集的质膜上表达的光反应性视蛋白蛋白质来诱发非人动物的精神病的方法，以及用于鉴别或筛选可用于治疗精神病的化合物的方法。

发明背景

精神分裂症影响约1%全世界人口并且在发达国家位列前10种残疾病因中，但当前药物疗法经常无效并且诱发严重的治疗限制性副作用。广泛相信前额皮质(PFC)功能障碍下伏于精神分裂症(1、2)的许多最衰弱性方面；然而，还没有可能有原因地关联细胞生理学的特定方面与精神分裂症中的前额叶功能障碍。为寻找在精神分裂症和相关病状中观察到的精神病行为和受损认知的可能的细胞基础，我们寻求鉴别符合以下细胞行为模式：(1)发生在与精神病行为有关的神经元中，(2)由多种与精神分裂症有关的药理学或基因操作引起，以及(3)保持表面效度作为精神病的细胞内在表型。

认为精神分裂症的许多衰弱性方面是由前额皮质功能障碍引起，但因为前额叶神经元中的特定病原性活动模式仍是未知的，所以这种功能障碍的生理学是神秘的。鉴别和理解与PFC区域内精神病相关活动模式有关的神经通路可帮助发现治疗精神分裂症患者的药理学疗法。然而，仍需要适用的允许鉴别这些复杂的神经病原性通路的精神分裂症动物模型系统。这种动物模型系统将允许筛选和鉴别药理学疗法，所述药理学疗法改良促进精神分裂症症状的病原性神经活动模式。

发明概述

在一些方面，本发明提供非人动物，所述非人动物包含在前额皮质中的V层锥体神经元子集的细胞膜上表达的光反应性视蛋白，其中视蛋白光活化诱导膜去极化，并且其中用光照射视蛋白诱发动物精神病。在一些实施方案中，V层锥体神经元子集具有单个大顶树突。在一些实施方案中，视蛋白选自由ChR2、VChR1和DChR组成的组。在另一实施方案中，视蛋白选自由以下组成的组：SFO、SSFO、C1V1、C1V1-E122T、C1V1-E162T和C1V1-E122T/E162T。

在其它方面，本发明提供在非人动物中诱发精神病的方法，所述方法包括在动物的前额皮质中的V层锥体神经元子集的细胞膜上表达光反应性视蛋白，其中视蛋白光通过光诱导膜去极化，并且其中用光照射视蛋白诱发动物精神病。在其它方面，本发明提供在非人动物中诱发精神病的方法，所述方法包括光活化光反应性视蛋白，其中光反应性视蛋白是在动物的前额皮质中的V层锥体神经元子集的细胞膜上表达，并且其中视蛋白光活化诱导细胞膜去极化并且诱发动物精神病。在一些实施方案中，V层锥体神经元子集具有单个大顶树突。在一些实施方案中，视蛋白选自由ChR2、VChR1和DChR组成的组。在另一实施方案中，视蛋白选自由以下组成的组：SFO、SSFO、C1V1、C1V1-E122T、C1V1-E162T和C1V1-E122T/E162T。

在其它方面，本发明提供前额皮质组织切片，所述前额皮质组织切片包含V层锥体神经元子集，其中光反应性视蛋白是在V层锥体神经元中的顶树突的细胞膜上表达，并且光反应性视蛋白的光活化诱导膜的去极化。在一些实施方案中，V层锥体神经元子集具有单个大顶树突。在一些实施方案中，视蛋白选自由ChR2、VChR1和DChR组成的组。在另一实施方案中，视蛋白选自由以下组成的组：SFO、SSFO、C1V1、C1V1-E122T、C1V1-E162T和C1V1-E122T/E162T。

在其它方面，本发明提供筛选可适用于治疗精神病的化合物的方法，所述方法包括在向动物前额皮质施用化合物之前和之后测量非人动物的精神病状态，其中通过光活化在动物的V层锥体神经元的主体的细胞膜上表达的光反应性视蛋白来诱发精神病状态，并且视蛋白的活化诱导膜的去极化；其中在施用化合物之后精神病状态测量值中的一个或多个的改良表明化合物可适用于治疗精神病。在一些实施方案中，精神病状态测量值是行为测量值。在一些实施方案中，精神病状态测量值是细胞测量值。在一些实施方案中，所述方法还包括在施用化合物之前向动物施用D2激动剂的步骤。