[发明专利]新型的预活化的氧氮杂膦衍生物、应用和制备方法

说明书

本发明涉及医学领域，具体来说涉及肿瘤学领域。本发明涉及新型的预活化的氧氮杂膦药物衍生物。

来自于氧氮杂膦类的药物是用于治疗癌症（例如淋巴瘤和白血病，肉瘤，实体肿瘤、尤其是肺、乳腺、前列腺和卵巢的实体肿瘤）的烷基化剂和免疫抑制性抗肿瘤剂（CPM）。异环磷酰胺（IFM）和环磷酰胺（CPM）是药物前体，其细胞毒活性与在4位处引入羟基的细胞色素P450依赖性代谢活化相关。氧氮杂膦（异环磷酰胺和环磷酰胺）的毒性是泌尿系的毒性，由烷基化氮芥释放后形成的代谢物丙烯醛的积累引起。此外，由于分子的侧链通过细胞色素P450的作用而氧化所产生的代谢物氯乙醛的存在，这些药剂还引起神经毒性和肾毒性。与丙烯醛相关的毒性可以通过共同施用巯基乙磺酸钠来减弱。

已描述了4位处的甲氧基化衍生物的电化学合成路线（Paci等，2001,Bioorg Med Chem Lett,11,1347-1349）。这些衍生物被认为是预活化的类似物，因为它们表现出与氧化的代谢物相当并且比初始的未氧化产物高得多的细胞毒活性。事实上，它们允许在没有细胞色素P450介入的情况下释放烷基化氮芥。

此外，已开发了旨在降低毒性的其他氧氮杂膦衍生物。具体来说，这些衍生物的甲基化侧链的产毒性氧化都被消除或受到限制，同时保留它们的烷基化能力。综述可参见Giraud等（2010,Expert Opin Drug Metab Toxicol,6,919-938）。作为示例，可以提到两种环磷酰胺衍生物即葡磷酰胺和马磷酰胺以及C7,C9-二甲基-异环磷酰胺。

专利申请GB2095256描述了氧氮杂膦-4-硫基-烷基磺酸，特别是环磷酰胺的衍生物。Hirano等（Tetrahedron Letters,10,883-886）也描述了通过将4-过氧羟基环磷酰胺与巯基烷烃进行反应而获得的在4位处取代的环磷酰胺衍生物。

GB2095256和Hirano等没有描述在4位处取代的任何异环磷酰胺衍生物。

具有更强的细胞毒活性或更加靶向的作用的氧氮杂膦衍生物、特别是异环磷酰胺衍生物将是非常有用的，从而降低了所需的剂量并因此减低毒副作用。

本发明人开发了一种用于制备预活化的并在4位处具有载体化或制剂化基团的氧氮杂膦衍生物的方法。

载体化基团可以允许药物靶向靶组织（肿瘤组织或癌细胞），从而可以降低所有待施用的剂量并同时保留良好的治疗功效。

制剂化基团可以帮助保护活性部分免于在其到达靶组织之前降解，和/或通过调节烷基化氮芥的释放速率、特别是通过使该分子稳定来调节所述活性部分的活性。事实上，氧氮杂膦是快速降解的药物。总的来说，该基团能够改变氧氮杂膦的物理化学、药物动力学或药效学性质。

因此，本发明涉及一种用于制备式（I）的预活化氧氮杂膦衍生物的方法，

其中

X是O或S；

R1和R2独立地是H、-CH(CH₃)-CH₂-Cl或-(CH₂)₂-Cl，其前提在于两者中的至少一个是-CH(CH₃)-CH₂-Cl或-(CH₂)₂-Cl；

R3是-CH(CH₃)-CH₂-Cl或-(CH₂)₂-Cl；并且

R4是包含至少3个碳原子的制剂化或载体化基团；

所述方法包括

-提供式（II）的化合物

其中R1、R2和R3如式（I）中所定义，并且R5是甲基或乙基；以及

-将式（II）的化合物与式（III）R4-XH的醇或硫醇在路易斯酸存在下进行反应，其中X和R4如式（I）中所定义。

在本发明的情形中，“制剂化基团”被理解为是指允许使氧氮杂膦稳定，特别是降低烷基化氮芥的释放速率的基团。具体来说，通过提高制剂化基团中碳的数目，可以增加预活化的氧氮杂膦的半衰期。此外，该基团能够使用于肠胃外特别是静脉内施用的氧氮杂膦稳定或提高其稳定性。在最优选实施方式中，所述基团允许形成纳米粒子、胶束或脂质体。

在本发明的情形中，“载体化基团”被理解为是指允许靶向肿瘤、也就是说更特异性地将氧氮杂膦递送到肿瘤或癌细胞以便增强作用的特异性并减少副作用的基团。

任选地，所述基团含有至少4、5、6、7或8个碳。