[发明专利]新组合物

说明书

本发明涉及局部用药学组合物，其包含活性剂4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、以及疏水性赋形剂。所述组合物可用于治疗微生物感染。

4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉（I）的合成和细菌活性在国际专利申请公布号WO2007054693中有所公开，

国际专利申请公布号WO2008056151公开了局部用组合物，包含各种吡咯并[3,2-c]喹啉衍生物，该吡咯并[3,2-c]喹啉衍生物包括4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉。在该申请中给出的例子是凝胶组合物，其特征在于高（即，大于60%w/w）的水或水性柠檬酸盐/磷酸盐缓冲剂含量。该组合物是相对稳定的，但在应用时非常容易被吸收至体循环（systemic circulation），这限制了它们在治疗存在于皮肤表面或黏膜表面上的微生物感染中的应用。

本发明的目的是提供新的局部用药学组合物，其包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物，该药学组合物比已知的组合物能更适于治疗存在于皮肤表面或黏膜表面上微生物感染并且能够保持或改善所述活性剂在体内的杀菌效力。

本发明是基于以下预料不到的发现：通过向其中引入一种或多种疏水性赋形剂，可以延长含有4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物的局部用组合物的表面停留时间，而不会影响抗菌效果。有利的是，与含有4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉的已知组合物相比，本发明的某些组合物提供了改善的杀菌活性。

观察到通过向其中引入一种或多种疏水性赋形剂能够使本发明组合物的抗菌活性得到保持或加强，这是出人意料的，因为通过将药物保留在配制物基质（formulation base）中，预期这种赋形剂可能会降低难溶性的活性成分（如4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉）的杀菌活性。

包含石蜡基疏水性赋形剂的局部用抗菌组合物是已知的。例如，莫匹罗星钙（mupirocin calcium）是以商品名(GlaxoSmithKline)市售可得的鼻用软膏（nasal ointment）。除了所述活性成分之外，该组合物还包含白色软石蜡和Softisan（异硬脂酸的天然脂肪酸的甘油酯和己二酸的甘油酯）。旨在于消除鼻部携带的葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）（MRSA）。

Walsh等人（Pharmaceutical Research,21(10),1770-1775,2004）已经报道了溶葡萄菌酶和单克隆抗体BSYX-A110的局部用组合物（含有Softisan白色矿脂和石蜡）的鼻部停留时间。

在一个实施方案中，本发明提供了一种局部用药学组合物，其包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、以及疏水性赋形剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗细菌感染的局部用药学组合物，其包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、以及疏水性赋形剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗细菌感染的方法，该方法包括对哺乳动物（包括人类）施用包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物以及疏水性赋形剂的局部用组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了局部用药学组合物在治疗细菌感染中的用途，所述局部用药学组合物包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、以及疏水性赋形剂。

如本文所用，术语“疏水性赋形剂”是指任何可药用的、基本上不与水混溶的赋形剂，其能够延长或增加包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物的局部用组合物的表面停留时间。适当的是，本发明的组合物在施用至皮肤或粘膜表面后，表现出的表面停留时间（目视观察）为大于15分钟，优选大于30分钟。