[发明专利]作为厄洛替尼治疗的标志物的IPP复合物

说明书

本发明提供预示盐酸厄洛替尼（erlotinib）治疗在癌症患者中的临床益处的生物标志物。

许多人类恶性肿瘤与表皮生长因子受体（EGFR）的异常表达或过表达有关。EGF、转化生长因子-α（TGF-α）和许多其它配体结合EGFR，刺激该受体的细胞内酪氨酸激酶域自磷酸化。许多细胞内途径随后被激活，而且这些下游事件导致体外肿瘤细胞增殖。经EGFR对肿瘤细胞的刺激假定对于体内肿瘤生长和肿瘤存活二者可能是重要的。

（EGFR酪氨酸激酶的一种抑制剂）的早期临床数据指示该化合物在提供靶定有效浓度（如通过临床前数据确定的）的剂量是安全的且一般得到较好耐受。具有晚期疾病的患者中的临床I期和II期试验证明在一系列上皮肿瘤中具有有希望的临床活性。实际上，显示出能够在先前治疗过的、具有头和颈癌和NSCLC（非小细胞肺癌）的患者中诱导持久的部分消退，等级（order）与已建立的二线化疗相似，但是具有增加的益处，即比化疗更好的安全性概况和改善的便利性（片剂代替静脉内[i.v.]施用）。一项随机化、双盲、以安慰剂为对照的试验（BR.21）显示了单一药剂显著延长和改善晚期疾病的标准疗法已经失败的NSCLC患者的存活。

（盐酸厄洛替尼）是一种化学小分子；它是一种口服活性的、有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。

Iressa^TM（吉非替尼（gefitinib））是一种化学小分子；它是一种口服活性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。

肺癌是北美洲和欧洲癌症相关死亡的主要原因。在美国，肺癌继发的死亡数目超过癌症死亡的第二位（结肠）、第三位（乳腺）、和第四位（前列腺）主要原因组合的总死亡数目。所有肺癌中约75%至80%是NSCLC，其中大约40%的患者呈现局部晚期的/或不可切除的疾病。这个组通常包括那些具有大块IIIA和IIIB期疾病的，排除恶性胸腔积液。

在欧盟，肺癌的粗算发病率为52.5，死亡率为48.7例/100000/年。该比率，在男性中分别为79.3和78.3，在女性中分别为21.6和20.5。NSCLC占的所有肺癌病例的80%。男性中约90%和女性中约80%的肺癌死亡可归因于吸烟。

在美国，依照美国癌症协会，在2004年，有大约173,800个肺癌新病例（男性93,100例，女性80,700例），占所有新癌症的约13%。大多数患者因他们的疾病而在诊断后两年内死亡。对于许多NSCLC患者，仍然难以获得成功的治疗。晚期肿瘤常常不适合手术，而且可能还对可耐受剂量的放疗和化疗有抗性。在随机化试验中，当前最有效的组合化疗实现大约30%至40%的响应率和介于35%和40%之间的1年存活率。这相对于在单独的支持疗法中看到的10%1年存活率（Shepherd1999）确实是进步。

直到最近，复发性患者在复发后的治疗选项限于最好的支持疗法或减轻。最近一项比较多西他赛（docetaxel，Taxotere）与最好的支持疗法的试验显示了NSCLC患者能在基于顺铂的一线方案失败后受益于二线化疗。所有年龄和ECOG性能状态0、1、或2的患者对多西他赛展现出改善的存活，正如那些对基于铂的在先治疗不应的患者所表现的。没有受益于疗法的患者包括那些重量减轻10%、乳酸脱氢酶水平高、累及多器官、或累及肝的患者。另外，多西他赛单一疗法的益处没有超出二线疗法。接受多西他赛作为三线治疗或更晚治疗的患者没有显示存活延长。单一药剂多西他赛成为NSCLC的标准二线疗法。最近，NSCLC的二线疗法中的另一项随机化III期试验比较了培美曲赛（pemetrexed，）与多西他赛。与多西他赛相比，培美曲赛治疗产生临床等同的功效，但是副作用显著更少。

早就知道需要开发使癌症治疗个性化的方法。随着靶向癌症治疗的开发，对能提供肿瘤靶物（即那些预示临床益处的）的分子概况的方法学特别感兴趣。凭借基于当前的形态学和免疫组织化学测试不明显的肿瘤类型的分子分类，早就建立了癌症中基因表达概况分析的原理的证据。使用基因表达概况分析，自弥漫性大B细胞淋巴瘤的当前单一分类区分出两种分开的具有不同预后的疾病。