[发明专利]包含表面核仁素的多价合成配体和糖胺聚糖的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含多价合成化合物和糖胺聚糖(GAG)的组合物，以及它们用于治疗癌症、涉及血管生成的疾病、炎症性疾病，以及促进伤口愈合的用途。

背景技术

真核细胞通过有丝分裂进行细胞分裂，以支持生长、修复、组织再生、和/或替换死细胞。

在癌细胞中，有丝分裂的调节是有缺陷的，这就是为什么这些细胞杂乱分裂并产生肿瘤。因此，一种防止癌症发展的有效治疗途径包括利用带有抗有丝分裂或其它抗癌特性的分子来阻止癌细胞的分裂。

然而，当前的抗有丝分裂分子(紫杉醇，其常用名为紫杉酚，或例如秋水仙碱)无细胞特异性地作用在所有无差别的细胞上，从而引起许多不期望的副作用。因此，有必要开发具有较少有害作用的抗有丝分裂分子。

为了生长，每个肿瘤都需要营养和氧气。这些因素都是由肿瘤内血管来提供的，其中肿瘤内血管是由已知为血管生成的机制所产生。实际上，如果这些血管不存在，那么肿瘤细胞就经历细胞坏死的过程，并且肿瘤生长减慢然后停止。因此，另一种对抗癌症的治疗途径的实例包括通过阻止控制这种机制的分子来阻断血管生成过程。

当前，多个抗血管生成分子都特定于一种血管生成因子。这种单一特异性产生了抗性现象。一种血管生成因子类型的抑制通过血管生成补偿机制产生另一种类型的表达。因此，具有带有对抗所涉及因子的广谱活性的可用的抗血管生成分子是有益的。

然而，通常发现单单抑制血管生成过程不足以有效地阻断肿瘤生长。另外，它不阻止肿瘤转移的形成。

因此，具有能够抑制肿瘤中的肿瘤细胞的增殖和血管生成过程的可用的新型抗癌分子是极其有用的。实际上，最近的研究已经表明，两种治疗分子(一种为抗有丝分裂分子和另一种为抗血管生成分子)的组合产生协同作用，且与只用一种分子的治疗相比显著地提高了全面治疗的功效。

迄今为止，还没有报道同时具有抗有丝分裂和抗血管生成效果的分子。

此外，大多数当前抗癌药剂并不是真正地特定于肿瘤细胞，并且因此也靶向健康细胞，因此产生许多(有时是严重的)副作用。在某些情况下，通过开发靶向一些肿瘤的表面分子的抗体已经解决了这个问题。然而，抗体的使用会造成其它严重的问题，并且非毒性的有效的治疗性抗体的开发是一个长期的、不确定的且昂贵的过程。此外，大规模地且在严格的健康和安全条件下的抗体生产是特别困难的。作为结果，基于特定抗体的治疗少之又少，并且极其昂贵。

另一个与传统抗癌药物如紫杉醇相关联的问题是：这些分子通常是高度疏水性的，这使得有必要开发复杂且昂贵的药物制剂，以实现体内的可接受的生物利用度。体内生物利用度的问题在采用核酸治疗的情况下更为突出，因为对于核酸而言，以一种高效且特定的方式抵达它们的靶细胞是极度困难的。

因此，具有呈现出以下特征的可用的新型抗癌分子是极其有用的，所述特征为：大大提高的功效，这是由于它们对肿瘤增殖和血管生成有双重抑制作用，使得它们不使用传统的化学治疗或放射治疗而单独使用也是有效的，并因此极大地限制与这些治疗类型相关的副作用；抗血管生成因子的相当广谱的活性，以阻止治疗的抗性；非常少的副作用，这是由于对肿瘤细胞的更大的特异性；易于适应工业规模的合成过程、更容易应用，这明显是由于体内的更好的生物利用度和/或更长的半衰期，特别是由于对肿瘤细胞的直接特异性；所述抗癌分子在水性介质中具有良好的溶解性且对体内的分解过程具有提高的抗性。

因此，本领域需要用于抑制细胞增殖且特别是癌细胞生长的有害形式的组合物和方法。

WO2007/125210公开了由接枝到载体(support)上的至少三个特定假肽单元形成的多价(polyvalent)或多价(multivalent)合成肽。已经显示，这族化合物(已将其命名为努卡特(Nucant)化合物)与表面核仁素RGG结构域相互作用，且同时具有抗增殖和抗血管生成的性能，并可用于治疗癌症或炎症疾病。它们具有抗血管生成因子的相当广谱的活性，在水性介质中具有良好的溶解性，对体内的分解过程具有改进的抗性(由于假肽单元中修饰键的存在)，显示出非常少的副作用，并且具有易于适应工业规模的合成过程。具体的示例性化合物包括化合物HB19和化合物努卡特1、2、3、6和7(参见该文献的图2)。这里将该文献完整并入。