[发明专利]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基化合物及其用于治疗癌症的用途

说明书

p38 MAP激酶是促分裂原活化蛋白(MAP)激酶，其属于丝氨酸/苏氨酸激酶超家族。该激酶会被细胞外应激（例如热、紫外线和渗透性应激）以及炎症性刺激（例如脂多糖）激活。当被激活时，p38 MAP激酶会将细胞内的蛋白底物磷酸化，所述底物调节致炎细胞因子肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-1β(IL-1β)、白介素6 (IL-6)和白介素8 (IL-8)的生物合成。这些细胞因子涉入许多慢性炎症性障碍的病理学。慢性炎症是癌症发展的一种关键风险因素。例如，p38 MAP激酶途径是卡波西氏肉瘤相关的疱疹病毒(KSHV)的靶标，所述KSHV导致慢性炎症和肉瘤的发展。另外，由p38 MAP激酶调节的细胞因子（诸如IL-8）已经涉入驱动与肿瘤生长有关的血管生成。促分裂原活化蛋白激酶-蛋白激酶2 (或pMAPKAPK2) 的磷酸化形式还是p38 MAP激酶途径中的激酶，并且可以被p38 MAP激酶直接活化。MAPKAPK2的小鼠敲除研究显示细胞因子产生的减少，这提示MAPKAPK2可以是炎症应答的关键调节剂，并且还可以是抗炎和/或癌症治疗的潜在靶标(WO2005120509)。

在本领域中已经公开了用于治疗抗炎疾病的氮杂苯并噻唑基p38 MAP激酶抑制剂(例如，WO2007016392)。另外，在本领域中已经公开了用于治疗癌症的氮杂苯并咪唑基p38 MAP激酶抑制剂(例如，WO2005075478)。此外，WO200917822公开了可用作PI3激酶抑制剂的咪唑基噁唑化合物和噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基化合物。

但是，某些p38 MAP激酶抑制剂或细胞因子抑制剂可能具有生物利用度和吸收问题，所述问题会限制它们的体内作用和治疗用途。另外，某些p38 MAP激酶抑制剂可能呈现出对患者不利的毒理学效应(特别是胃肠毒性)，并包含患者药物-药物相互作用的风险。因此，需要替代性的细胞因子抑制药物。优选地，这样的化合物能够以提高的效能和更大的生物利用度抑制p38 MAP激酶。优选地，这样的化合物还具有改善的毒理学特性(特别是胃肠毒性)和降低的患者药物-药物相互作用风险。

本发明提供了新颖的噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基化合物，其可能作为单一药剂在临床应用中用于治疗癌症，特别是卵巢癌和/或多发性骨髓瘤。此外，本发明提供了新颖的噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基化合物，其可能与另一种治疗剂（诸如舒尼替尼）联合地在临床应用中用于治疗癌症，特别是肾癌。另外，本发明的化合物是有效的p38 MAP激酶抑制剂(癌细胞中的p38α、p38β和p38 MAP激酶信号传递)，且与某些以前已知的p38 MAP激酶抑制剂相比，可能具有改善的毒理学特性(特别是胃肠毒性)和降低的患者药物-药物相互作用风险。

本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X是甲氧基乙基或乙氧基甲基；

Q是环丙基、2-甲基-丙醇-2-基、3-甲基氧杂环丁-3-基、1-羟基甲基-1-环丙基。

本发明还提供了结晶性的2-[5-(2,4-二氟苯基)-4-[2-[[(1S)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]氨基]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙-1-醇，其特征在于，其X-射线粉末衍射图样(Cu辐射, λ= 1.54060?)包含在15.06 (2θ±0.2°)处的峰和一个或多个在19.94、10.31和20.78 (2θ±0.2°)处的峰。

本发明还提供了结晶性的2-[5-(2,4-二氟苯基)-4-[2-[[(1S)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]氨基]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙-1-醇，其特征在于，其X-射线粉末衍射图样(Cu辐射, λ= 1.54060?)包含在13.73 (2θ±0.2°)处的峰和一个或多个在16.54、22.87和18.57 (2θ±0.2°)处的峰。

本发明提供了一种化合物，它是2-[5-(2,4-二氟苯基)-4-[2-[[(1S)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]氨基]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙-1-醇或其药学上可接受的盐。

本发明提供了一种化合物，它是5-[2-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-[(1S)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐。